Кіріспе
Генетикалық жағдай, қатерлі емес ісіктерге себеп болады.
Прогноз өте әртүрлі және симптомдарға байланысты, бірақ көптеген адамдар үшін өмір сүру ұзақтығы қалыпты.
Белгілері мен симптомдары
ТСК-ның физикалық көріністері хамартияның (кортикальді түбіршектер сияқты қалыптасқан тіндердің бұзылыстары), хамартомалардың (беттегі ангиофиброма және субепендималдық түйіндер сияқты қатерсіз өсінділер) және өте сирек жағдайларда қатерлі хамартобластомалардың пайда болуынан туындайды. Бұлардың миға тигізетін әсері неврологиялық симптомдарға: ұстамаларға, зиякерлік қабілетінің төмендеуіне, дамудың қалыпты жүрмейтініне және мінез-құлық проблемаларына алып келеді.
Нейропсихиатриялық
ТТС ауруымен ауыратын адамдардың шамамен 90%-ы әртүрлі нейродамыту, мінез-құлық, психиатриялық және психоәлеуметтік қиындықтарды бастан кешіреді. "ТТС-пен байланысты нейропсихиатриялық бұзылыстар" TAND деп қысқартылады. Бұл қиындықтар неврологиялық белгілермен салыстырғанда сирек анықталады және осы себепті жеткілікті емделмейді. Көптеген мәселелер зиякерлік дамудың ауыр деңгейімен немесе балалық және жасөспірім шақпен байланысты, ал кейбіреулері (мысалы, депрессиялық көңіл-күй) адам өзін-өзі жеткізуге келмейтін жағдайда хабарланбауы мүмкін. TAND алты деңгейде қарастырылып, зерттелуі мүмкін: мінез-құлық, психиатриялық, зиякерлік, академиялық, нейропсихологиялық және психоәлеуметтік. ТСК ангиомиолипомалары ТСК-ға жатпайтын ангиомиолипомалардан көріну жасы (31,5 жылға қарсы 53,6 жыл), орташа ісік мөлшері (8,2 см-ге қарсы 4,5 см) және хирургиялық араласу қажет болатын жағдайлардың үлесі (50%-ға қарсы 28%) тұрғысынан ерекшеленеді.
Жүрек
Жүрек бұлшық етінің шағын ісіктері, жүрек рабдомиомасы деп аталады, жалпы халық арасында сирек кездеседі (шамамен балалардың 0,2 пайызында), бірақ ТСК синдромы бар адамдарда өте жиі кездеседі. Екі жасқа дейінгі ТСК синдромымен ауыратын балалардың шамамен 80 пайызында кем дегенде бір рабдомиома болады, ал олардың 90 пайызында бірнеше рабдомиома кездеседі. Кем дегенде бір рабдомиомасы бар балалардың көп бөлігі және бірнеше рабдомиомасы бар балалардың көбі ТСК синдромымен ауырады. Кардиологияға маманданған акушер-гинеколог жүргізетін ультрадыбыс тексеруі жүктіліктің 20 аптасынан кейін рабдомиоманы анықтай алады. Рабдомиомалардың мөлшері бірнеше миллиметрден бірнеше сантиметрге дейін өзгереді және көбінесе төменгі жақтарда (қарыншаларда) және сирек жоғарғы жақтарда (құлақшаларда) табылады. Олар жүктіліктің екінші жартысында өседі, бірақ туғаннан кейін кешігеді және екі жастан асқан балалардың шамамен 20 пайызында ғана кездеседі.
Өзгерімділік
ТСК-сы бар адамдар жоғарыда талқыланған клиникалық белгілердің ешқайсысын немесе барлығын сезінуі мүмкін. ТСК диагнозы қойылған адамдардағы кейбір клиникалық белгілердің жиілігі төмендегі кестеде көрсетілген.
Генетика
ТСК – тұқым қуалайтын генетикалық ауру, автосомалық доминантты мұрагерлік үлгісімен, өзгеруші экспрессивтілікпен және толық емес жасырумен сипатталады. ТСК жағдайларының үштен екі бөлігі мұрагерлік емес, спорадикалық генетикалық мутациялардың нәтижесінде пайда болады, бірақ олардың балалары оны мұраға ала алады. Қазіргі генетикалық тесттер ауруға диагноз қойылған адамдардың шамамен 20% -ында мутацияны анықтауда қиындық тудырады. Бүгінгі күнге дейін бұл ауру TSC1 және TSC2 екі генетикалық локусымен байланыстырылған. TSC1 гамартин ақуызын кодтайды, 9 q34 хромосомасында орналасқан және 1997 жылы ашылған. TSC2 туберин ақуызын кодтайды, 16 p13.3 хромосомасында орналасқан және 1993 жылы ашылған. TSC2 поликистоздық бүйрек ауруының (ПББ) бір түріне қатысты PKD1 генімен жақын орналасқан. Екі генге әсер ететін ірі жойылулар балалық шақта поликистоздық бүйрек ауруымен бірге ТСК дамыған адамдардың 2% -ын құрауы мүмкін. TSC2 ТСК-ның ауыр түрімен байланысты. Дегенмен, бұл айырмашылық шамалы және клиникалық жағдайда мутацияны анықтау үшін қолданыла алмайды. ТСК2 ТСК-тың себебін құрайтын үлес 55% - 90% аралығында бағаланады. TSC1 және TSC2 екеуі де Кнудсонның «екі соққы» гипотезасына сәйкес жұмыс істейтін ісікке қарсы гендер. Яғни, ісік пайда болу үшін екінші кездейсоқ мутация орын алуы керек. Осы себепті, жоғары жасыруға қарамастан, ТСК кең экспрессивтілікке ие.
Патофизиология
Хамартин мен туберин жасуша өсуі мен бөлінуін реттеуге қатысатын кешен ретінде жұмыс істейді. Бұл кешен RHEB GTP-азасымен өзара әрекеттесіп, оны өсу факторы (инсулин) сигналдық жолының бір бөлігі – mTOR сигналдауын белсендіруден шектеуге түсіреді. Осылайша, TSC1 және TSC2 локустарындағы мутациялар жасуша өсуі мен бөлінуін бақылау жоғалтуына, демек, ісік пайда болуға бейімділікке алып келеді. ТСК әр түрлі жарық қабаттарынан пайда болған тіндерге әсер етеді. Тері және ішкі органдардың зақымданулары болуы мүмкін, оның ішінде ангиофиброма, жүрек рабдомиомасы және бүйрек ангиомиолипомалары. Бұл ауруда орталық нерв жүйесінің зақымдануларына кортекс гамартомалары, қарынша қабырғаларының гамартомалары және Монро саңылауларының маңында көбінесе дамитын субепендимальды алып жасушалы ісіктер жатады. Молекулалық генетикалық зерттеулер TSC үшін кем дегенде екі локус анықтады. TSC1-де аномалия 9q34 хромосомасында орналасқан, бірақ гамартин деп аталатын геннің протеинінің мәні әлі анықталған жоқ. TSC1-де мағынасыз мутациялар кездеспейді. TSC2-де гендік аномалиялар 16p13 хромосомасында болады. Бұл ген гуанозин трифосфатазаны белсендіретін туберинды кодтайды. Бұл протеиннің нақты функциясы белгісіз. TSC2-де мутациялардың барлық түрлері сипатталған; жаңа мутациялар жиі пайда болады. Бір геннің немесе екінші геннің мутациясы бар пациенттердің клиникалық фенотиптерінде әзірге айтарлықтай айырмашылықтар байқалған жоқ. TSC2 геніндегі патогендік мутациялары бар адамдардың жасушаларында лизосомалардың азаюымен және аутофагияның бұзылуымен байланысты гликогеннің патологиялық жиналуы байқалады. Гликогеннің аутофагия-лизосомалық жолмен толыққанды ыдырауы, кем дегенде жартылай, mTORC1 реттелуінің бұзылуына тәуелсіз және мәдени жасушаларда PKB/Akt және mTORC1 фармакологиялық ингибиторларын бірге қолдану арқылы қалпына келтіріледі.
Менеджмент
Туберкулездік склероз кешені бірнеше мүшелік жүйелерге әсер етеді, сондықтан медициналық мамандардың көп салалы тобы қажет. Күдікті немесе жаңа диагностикаланған ТСК жағдайында, 2012 жылғы Туберкулездік Склероз Кешені Халықаралық Консенсус Конференциясы келесі тексерулер мен процедураларды ұсынады. Үш буынды жеке және отбасылық анамнез жинаңыз. Генетикалық кеңес беру және тексерулер басқа адамдардың тәуекелде екенін анықтауға көмектеседі. Мидың магниттік-резонанстық томографиясы (МРТ) түбірлерді, субепендимальді түйіндерді (SEN) және субепендимальді гигант жасушалы астроцитомаларды (SEGA) анықтау үшін жасалады. Балаларға бастапқы электроэнцефалография (ЭЭГ) жүргізіледі және отбасы мүшелері эпилепсиялық ұстамалар пайда болған жағдайда оларды анықтауға үйретіледі. Балалардың мінез-құлқындағы мәселелер, аутизм спектрінің бұзылыстары, психикалық аурулар, дамудың қалыптан қалуы және нейропсихологиялық проблемалар бағаланады. Әртүрлі органдардағы ісіктерге, ең маңыздысы бүйректегі ангиомиолипомаларға қарап, ішкі органдарды сканерлеу жүргізіледі. МРТ, КТ немесе УДТ-ден артық. Қан қысымын өлшеп, бүйрек функциясын тексеріңіз. Ересек әйелдерде өкпе функциясын тексеріп, кеуде қуысының жоғары ажыратымдылықтағы компьютерлік томографиясын (ЖАКТ) жасаңыз. Теріні Вуд лампасымен тексеріңіз (гипомеланоздық дақтар), саусақтар мен аяқ-қолдарды (тырнақ фибромалары), бетті (ангиофибромалар) және ауызды (тіс шұқулары мен иегі фибромалары) қараңыз. Үш жасқа дейінгі нәрестелерде рабдомиомаларды анықтау үшін эхокардиограмма және кез келген аритмияны анықтау үшін электрокардиограмма (ЭКГ) жасаңыз. Көздің түйежамыралық гамартомаларын немесе ахроматикалық дақтарын анықтау үшін фондоскопты пайдаланыңыз. ТСК-ның әртүрлі белгілері мен асқынулары өмір бойы бойында пайда болуы мүмкін, сондықтан үнемі бақылау және емдеуді түзету қажет. 2012 жылғы Туберкулездік Склероз Кешені Халықаралық Консенсус Конференциясы келесі үздіксіз тексерулер мен процедураларды ұсынады. Ауызға қабылданатын эверолимус (рапалог) ісіктің көлемін азайтады, тері зақымдануына жақсы әсер етеді және жағымсыз құбылыстардың қаупін арттырмайды. Эверолимус ТСК бар кейбір адамдарда эпилепсияны емдеуде де тиімді екенін көрсетті. 2017 жылы Еуропалық комиссия эверолимусты ТСК-мен байланысты, емдеуге бағынбаған ішінара ұстамаларды емдеу үшін мақұлдады. Нейрохирургиялық араласу ТСК науқастарында ұстамалардың жиілігі мен ауырлығын азайтуға көмектеседі. Бүйрек ангиомиолипомасының жедел қан кетуіне емболизация және басқа да хирургиялық араласулар қолданылуы мүмкін. Ересек ТСК науқастарындағы лимфангиолейомиоматоз (ЛАМ) симптомдарына хирургиялық емдеуге пневмоторакстың алдын алу үшін плевродез және өкпе жеткіліксіздігінің қайтымсыз жағдайында өкпе трансплантациясы кіреді. Бет ангиофибромаларын лазерлік еммен азайтуға болады және mTOR ингибиторларымен жасалатын жергілікті емдеудің тиімділігі зерттелуде. Лазерлік терапия ауыр, еңбексіздік тудырады, анестезия қажет етеді және жарақаттану мен пигментацияның өзгеруіне әкелуі мүмкін.
Болжам
ТСК-мен ауыратын адамдардың болжамы симптомдардың ауырлығына байланысты, ол жеңіл тері аномалияларынан бастап, әртүрлі деңгейдегі оқу қиындықтары мен эпилепсияға дейін, сондай-ақ ауыр зияқерлік кемістік, бақылаусыз ұстамалар және бүйрек жеткіліксіздігіне дейін көрінеді. Симптомдары жеңіл адамдар көбінесе жақсы өмір сүреді және ұзақ, жемісті өмірге ие болады, ал ауыр түрдегі ауруға шалдыққандар ауыр мүгедектікке ұшырауы мүмкін. Дегенмен, тиісті медициналық көмекпен, бұл аурумен ауыратын көптеген адамдар қалыпты өмір сүру ұзақтығын күте алады. Өлімге алып келетін негізгі себептер: бүйрек ауруы, ми ісігі, өкпе лимфангиолейомиоматозы, ауыр зияқерлік кемістігі барлардағы эпилептикус статусы немесе бронхопневмония. Рабдомиомаға байланысты жүрек жеткіліксіздігі ұрықта немесе жаңа туған нәрестеде қауіпті, бірақ кейіннен сирек кездеседі. Бүйрек асқынулары, мысалы, ангиомиолипома және кисталар, әйелдерде ерлерге қарағанда жиі кездеседі және TSC2-де TSC1-ге қарағанда көбірек таралған. Бүйрек клеткалық карцинома сирек кездеседі. Лимфангиолейомиоматоз тек ангиомиолипомалары бар әйелдер үшін ғана қауіпті. Мида субепендимальды түйіндер кейде субепендимальды алып жасушалы астроцитомаларға айналады. Бұл мидың айналасындағы цереброспинальдық сұйықтықтың ағынын бұғаттап, гидроцефалияға әкелуі мүмкін. Ауруды анықтағаннан кейін генетикалық кеңес алу қажет. Сондай-ақ, ауруның толыққанды емделу жолы болмаса да, симптомдарды жеке-жеке емдеуге болатынын есте ұстаған жөн. Сондықтан ТСК-ның әртүрлі органдардағы көріністері туралы хабардар болу маңызды.
Эпидемиология
ТТК барлық нәсілдер мен этникалық топтарда, сондай-ақ екі жыныста да кездеседі. Дүниеге келген балалардың арасындағы аурудың шамамен таралуы 100 000 адамға 10-16 жағдайды құрайды. 1998 жылғы зерттеу бойынша, жалпы халық арасындағы таралуы 100 000 адамға 7-12 жағдай шамасында болған, олардың жартысынан астамы анықталмаған. Мидағы түйіндер мен түбіршектерді анықтауға арналған КТ сканері ойлап табылғанға дейін, аурудың таралуы одан да төмен деп есептелген, және бұл ауру көбінесе оқу қабілетінің бұзылуы, ұстамалар және бет ангиофибромасымен клиникалық түрде диагноз қойылған адамдармен байланысты болды. ТТК әлі де сирек кездесетін ауру саналса да, көптеген басқа генетикалық аурулармен салыстырғанда жиі кездеседі, бүкіл әлемде кем дегенде 1 миллион адамға әсер етеді. Симптомдар клиникалық картинаға кезең-кезеңмен қосылған. Ауру қазіргі түсінігінде алғаш рет Гомес (1979) толық сипаттаған. Медициналық УЗИ, КТ және МРТ құралдарының пайда болуы дәрігерлерге тірі пациенттердің ішкі органдарын тексеруге және диагностикалық мүмкіндіктерді едәуір жақсартуға мүмкіндік берді. Туберкулездік склерозбен байланысты екі генетикалық локус, TSC1 және TSC2, 1997 және 1992 жылдары анықталды. Бұл генетикалық тестілеуді диагностикалық құрал ретінде пайдалануға жол ашты.