Введение

Альфа-клетки (α-клетки) — это эндокринные клетки, расположенные в островках Лангерганса поджелудочной железы. Альфа-клетки секретируют пептидный гормон глюкагон для повышения уровня глюкозы в крови.

Открытие

Острова Лангерганса впервые были описаны Полом Лангергансом в его медицинской диссертации в 1869 году. В том же году Лагуесс назвал их в честь Лангерганса. Поначалу велись активные споры о составе и функциях этих островков. Мёрлину приписывают открытие глюкагона, поскольку в 1923 году он предположил, что ранний гипергликемический эффект, наблюдаемый у Бантинга и Беста, был обусловлен "загрязняющим веществом с глюкогенными свойствами, которое он также предложил назвать 'глюкагоном', или мобилизатором глюкозы".

Секреция глюкагона и контроль глюконеогенеза

Глюкагон сигнализирует печени о начале глюконеогенеза, что приводит к повышению уровня глюкозы в крови. При увеличении внутриклеточной концентрации цАМФ активируется протеинкиназа А (PKA) и фосфорилирует транскрипционный фактор, связывающий цАМФ-реактивный элемент (CREB).

Регулирование секреции глюкагона

Существует несколько методов контроля секреции глюкагона. Наиболее хорошо изученным является влияние внепанкреатических датчиков глюкозы, включая нейроны, расположенные в головном мозге и спинном мозге, которые осуществляют контроль над альфа-клетками поджелудочной железы. Симпатический контроль поджелудочной железы, по-видимому, исходит от симпатических преганглионарных волокон в нижних грудных и поясничных отделах спинного мозга. Согласно Travagli et al., "аксоны этих нейронов покидают спинной мозг через вентральные корешки и иннервируют либо паравертебральные ганглии симпатической цепи через коммуникационные ветви грудных и поясничных нервов, либо целиакальные и брыжеечные ганглии через висцеральные нервы. Катехоламинергические нейроны этих ганглиев иннервируют внутрипанкреатические ганглии, островки и кровеносные сосуды".

Инсулин показал способность функционировать как паракринный сигнал для ингибирования секреции глюкагона альфа-клетками. Однако это происходит не посредством прямого взаимодействия. Похоже, что инсулин ингибирует секрецию глюкагона путем активации дельта-клеток для секреции соматостатина. Инсулин связывается с SGLT2, вызывая увеличение поглощения глюкозы дельта-клетками. SGLT2 является симпортером натрия и глюкозы, то есть он одновременно переносит ионы глюкозы и натрия через мембрану в одном направлении. Этот приток ионов натрия, при определенных условиях, может вызвать деполяризацию мембраны. Это открывает кальциевые каналы, что приводит к повышению уровня внутриклеточного кальция. Это увеличение концентрации кальция в цитозоле активирует рианодиновые рецепторы эндоплазматического ретикулума, что вызывает высвобождение большего количества кальция в цитозоль. Это увеличение содержания кальция вызывает секрецию соматостатина дельта-клетками. Серотонин ингибирует секрецию глюкагона через свои рецепторы на плазменной мембране альфа-клеток. Альфа-клетки имеют рецепторы 5-HT1f, которые активируются при связывании серотонина. После активации эти рецепторы подавляют действие аденилатциклазы, что подавляет выработку цАМФ. Ингибирование выработки цАМФ, в свою очередь, подавляет секрецию глюкагона. Глюкоза также может оказывать некоторое прямое влияние на секрецию глюкагона. Это происходит посредством влияния АТФ. Клеточные концентрации АТФ напрямую отражают концентрацию глюкозы в крови. Если концентрация АТФ снижается в альфа-клетках, это приводит к закрытию калиевых ионных каналов в плазменной мембране. Это вызывает деполяризацию мембраны, что приводит к открытию кальциевых ионных каналов, позволяя кальцию поступать в клетку. Это повышение клеточной концентрации кальция вызывает слияние секреторных везикул, содержащих глюкагон, с плазменной мембраной, что приводит к секреции глюкагона из поджелудочной железы.

Диабет I типа

Считается, что высокий уровень глюкагона и недостаток продукции инсулина являются основными факторами, вызывающими метаболические нарушения, связанные с диабетом I типа, в частности, поддержание нормального уровня глюкозы в крови, образование кетоновых тел и образование мочевины. Примечательно, что реакция глюкагона на гипогликемию полностью отсутствует у пациентов с диабетом I типа. Предполагается, что высокие уровни глюкагона в плазме крови пациентов с диабетом I типа обусловлены отсутствием бета-клеток, продуцирующих инсулин, и, как следствие, влиянием этого на дельта-клетки и секрецию соматостатина. Эти повышенные уровни глюкагона чрезмерно стимулируют печень к глюконеогенезу, что приводит к повышению уровня глюкозы в крови. Причины столь высокого уровня глюкагона у пациентов с диабетом II типа до конца не ясны. Одна из теорий заключается в том, что альфа-клетки стали резистентными к ингибирующему действию глюкозы и инсулина и не реагируют на них должным образом. Ли и др., 2017, обнаружили, что артемизинин сам по себе индуцирует α⇨β-конверсию у грызунов (через гефирин) и рыбок данио, а ван дер Мюлен и др., 2018, обнаружили отсутствие аналогичного эффекта для артеметера (хотя артеметр действительно ингибирует ARX). (Shin et al., 2019 также не выявили подобного эффекта для ГАМК у макак-резусов, хотя ГАМК и не является артемизинином, но обладает сходным действием.) Eizirik & Gurzov, 2018, и Yi et al., 2020, считают возможным, что это законные, но различающиеся результаты, обусловленные различными комбинациями вещества, объекта исследования и условий окружающей среды. С другой стороны, многие рецензенты сомневаются, являются ли это отдельные эффекты, и ставят под сомнение достоверность результатов Ли, основываясь на данных Акермана и ван дер Мюлена – возможно, агонисты рецепторов ГАМК в целом не оказывают β-клеточного эффекта. Coppieters et al., 2020, идут еще дальше, указывая на то, что публикации Акермана и ван дер Мюлена демонстрируют невоспроизводимый научный результат, полученный Ли.