Глюкагон секрециялайтын жасушалар және қандағы глюкоза деңгейін реттеу

Кіріспе

Глюкагон бөліп шығаратын жасуша

Альфа жасушалары (α жасушалары) – қант безінің Лангерхан аралдарында орналасқан эндокриндік жасушалар. Альфа жасушалары қандағы глюкоза деңгейін арттыру үшін пептид гормоны глюкагонды бөліп шығарады.

Ашылу

Лангерханс аралдарын алғаш рет Пол Лангерханс 1869 жылы өз медициналық диссертациясында талқылаған. Осы жылы Лагуесес оларды Лангерханс атымен атады. Алғашқыда, аралдардың неден тұратыны және олардың қызметі қандай екені туралы көп пікірталас болды. Мюрлин глюкагонды ашқандыққа лайық деп есептеледі, себебі 1923 жылы олар Бантинг пен Бест байқаған ерте гипергликемиялық әсердің "глюкозаны қозғалысқа келтіретін қасиеттері бар қоспадан" туындағанын ұсынды және оны "глюкагон" немесе глюкозаны жұмылдырушы деп атауды ұсынды.

Глюкагон секрециясы және глюконеогенезді бақылау

Глюкагон бауырға глюконеогенезді бастауға сигнал береді, бұл қандағы глюкоза деңгейін жоғарылатады. Клетка ішіндегі cAMP концентрациясының артуымен бірге, протеинкиназа А (PKA) белсендіріліп, транскрипциялық фактор cAMP жауап элементімен байланысатын (CREB) ақуызын фосфорилдейді.

Глюкагон секрециясын реттеу

Глюкагон секрециясын бақылаудың бірнеше әдістері бар. Ең жақсы зерттелгені – панкреастағы альфа-жасушаларды бақылайтын ми мен жұлынның нейрондары, сондай-ақ қосымша панкреастық глюкоза сенсорлары арқылы әрекет етуі. Панкреастың симпатикалық бақылауы төменгі кеуде және бел омыртқасындағы симпатикалық преганглиондық талшықтардан басталады. Travagli және авторлардың айтуынша, "осы нейрондардың аксондары жұлыннан шығып, кеуде және бел нервтерінің коммуникациялық тармақтары арқылы симпатикалық тізбектің паравертебральды ганглияларын немесе сланхникалық нервтер арқылы селеу және мезентериялық ганглияларын қамтамасыз етеді. Бұл ганглиялардың катехоламинергиялық нейрондары панкреастың ішкі ганглияларын, аралшықтарын және қан тамырларын иннервациялайды". Инсулин альфа-жасушалардың глюкагон секрециясын тежеу үшін паракриндік сигнал ретінде әрекет етеді деп көрсетілген. Алайда, бұл тікелей өзара әрекеттесу арқылы болмайды. Инсулин дельта-жасушаларын белсендіріп, соматостатин секрециясын тежейді деп есептеледі. Инсулин SGLT2-ге байланысып, дельта-жасушаларға глюкозаның сіңуін күшейтеді. SGLT2 – натрий және глюкоза симпортері, яғни ол глюкоза мен натрий иондарын бір уақытта және бір бағытта мембрана арқылы тасымалдайды. Дұрыс жағдайда, натрий иондарының ағыны мембранада деполяризация тудыруы мүмкін. Бұл кальций арналарын ашып, жасуша ішіндегі кальций деңгейінің артуына себеп болады. Цитозолдағы кальций концентрациясының жоғарылауы эндоплазмалық ретикулумдағы рианодин рецепторларын белсендіреді, бұл цитозолға кальцийдің көп мөлшерде шығуына әкеледі. Кальцийдің артуы дельта-жасушалардың соматостатин секрециясын шақырады. Серотонин альфа-жасушалардың плазмалық мембранасындағы рецепторлары арқылы глюкагон секрециясын тежейді. Альфа-жасушаларда серотонинмен байланысқанда белсенді болатын 5-HT1f рецепторлары бар. Белсендірілгеннен кейін бұл рецепторлар аденилатциклазаның әрекетін тежейді, ол cAMP өндірісін басады. cAMP өндірісінің тежелуі өз кезегінде глюкагон секрециясын тежейді. Глюкоза да глюкагон секрециясына белгілі бір дәрежеде тікелей әсер ете алады. Бұл АТФ арқылы жүзеге асырылады. Жасушалық АТФ концентрациясы қандағы глюкоза концентрациясын тікелей көрсетеді. Альфа-жасушаларда АТФ концентрациясы төмендесе, плазмалық мембранадағы калий иондық арналар жабылады. Бұл мембрананың деполяризациясына әкеледі, кальций иондық арналар ашылып, кальций жасушаға ағып кіреді. Кальцийдің жасушалық концентрациясының артуы глюкагонды қамтитын секреторлық қапшықтардың плазмалық мембранамен бірігуіне және осылайша панкреастан глюкагон секрециясына әкеледі.

There are several methods of control of the secretion of glucagon. The most well studied is through the action of extra pancreatic glucose sensors, including neurons found in the brain and spinal cord, which exert control over the alpha cells in the pancreas. Sympathetic control of the pancreas appears to originate from the sympathetic preganglionic fibers in the lower thoracic and lumbar spinal cord. According to Travagli et al. "axons from these neurons exit the spinal cord through the ventral roots and supply either the paravertebral ganglia of the sympathetic chain via communicating rami of the thoracic and lumbar nerves, or the celiac and mesenteric ganglia via the splanchnic nerves. The catecholaminergic neurons of these ganglia innervate the intrapancreatic ganglia, islets and blood vessels "

Insulin has been shown to function as a paracrine signal to inhibit glucagon secretion by the alpha cells. However, this is not through a direct interaction. It appears that insulin functions to inhibit glucagon secretion through activation of delta cells to secrete somatostatin. Insulin binds to SGLT2 causing an increased glucose uptake into delta cells. SGLT2 is a sodium and glucose symporter, meaning that it brings glucose and sodium ions across the membrane at the same time in the same direction. This influx of sodium ions, in the right conditions, can cause a depolarization event across the membrane. This opens calcium channels, causing intracellular calcium levels to increase. This increase in the concentration of calcium in the cytosol activates ryanodine receptors on the endoplasmic reticulum which causes the release of more calcium into the cytosol. This increase in calcium causes the secretion of somatostatin by the delta cells. Serotonin inhibits the secretion of glucagon through its receptors on the plasma membrane of alpha cells. Alpha cells have 5 HT1f receptors which are triggered by the binding of serotonin. Once activated, these receptors suppress the action of adenylyl cyclase, which suppresses the production of cAMP. The inhibition of the production of cAMP in turn suppresses the secretion of glucagon. Glucose can also have a somewhat direct influence on glucagon secretion as well. This is through the influence of ATP. Cellular concentrations of ATP directly reflects the concentration of glucose in the blood. If the concentration of ATP drops in alpha cells, this causes potassium ion channels in the plasma membrane to close. This causes depolarization across the membrane causing calcium ion channels to open, allowing calcium to flood into the cell. This increase in the cellular concentration of calcium causes secretory vesicles containing glucagon to fuse with the plasma membrane, thus causing the secretion of glucagon from the pancreas.

І типті қант диабеті

Глюкагонның жоғары деңгейі және инсулин өндірісінің жетіспеушілігі I типті қант диабетімен байланысты метаболизмдік мәселелердің негізгі себептері болып саналады, атап айтқанда, қандағы глюкозаның қалыпты деңгейін сақтау, кетон денелерінің және мочевинаның қалыптасуы. Маңызды бір тұжырым – I типті қант диабеті бар пациенттерде гипогликемияға глюкагон жауабы толығымен жоқ. I типті қант диабетімен ауыратын пациенттердің плазмасындағы глюкагонның жоғары деңгейінің себебі инсулин өндіретін бета-жасушалардың болмауы және бұл бета-жасушалардың дельта-жасушаларға және соматостатин секрециясына тигізетін кері әсері деп ұсынылған. Глюкагонның жоғары деңгейі бауырда глюконеогенезді күшейтеді, нәтижесінде қандағы глюкоза деңгейі жоғарылайды. II типті қант диабеті бар пациенттерде глюкагон деңгейінің неге сонша жоғары екені толыққанды түсіндірілмеген. Бір теория бойынша, альфа-жасушалар глюкоза мен инсулиннің тежеу әсеріне төзімді болып, оларға тиісті жауап бермейді. Ли және авторлар, 2017 жылы артемизининнің кеміргіштерде (гефирин арқылы) және зебра балықтарында α-дан β-ға түрленуді күштеуін анықтады, ал ван дер Мюлен және авторлар, 2018 жылы артеметер үшін сондай әсерді байқамады (артеметер ARX-ті тежесе де). (Shin et al., 2019 жылы резус макакаларында ГАБА үшін мұндай әсер жоқ екенін анықтады, бірақ ГАБА артемизинин емес, бірақ оған ұқсас әрекет етеді.) Eizirik & Gurzov 2018 және Yi et al., 2020 осылардың барлығы заттың, субъектінің және ортаның әртүрлі комбинацияларынан туындаған заңды түрде әртүрлі нәтижелер болуы мүмкін деп санайды. Екінші жағынан, көптеген рецензенттер бұл жеке әсерлер ме, жоқ па, әлі де күмәндануда, Лидің нәтижелерін Аккерманн мен ван дер Мюленнің жұмыстары негізінде сараптап, ГАБА рецептор агонистерінің барлығы β-жасушаларға әсер ететінін жоққа шығаруда. Coppieters et al., 2020 одан да әрі барып, Аккерманн мен ван дер Мюленді қайталанбайтын ғылыми нәтижелерді ұсынған жарияланымдар ретінде атап көрсетеді, олар Лидің нәтижелерін жоққа шығарады.