Введение

Аритмогенная кардиомиопатия (АКМ) — это наследственное заболевание сердца. АКМ вызывается генетическими дефектами компонентов сердечной мышцы, известных как десмосомы – участков на поверхности мышечных клеток, которые соединяют их между собой. Десмосомы состоят из нескольких белков, и многие из этих белков могут содержать вредные мутации. АРВК также может развиваться у спортсменов, занимающихся видами спорта, требующими большой выносливости, даже при отсутствии десмосомных аномалий. Предполагается, что АРВК, вызванная физическими нагрузками, может быть результатом чрезмерного напряжения стенки правого желудочка при интенсивных тренировках. Это заболевание является типом неишемической кардиомиопатии, которая в основном поражает правый желудочек, хотя описаны случаи поражения исключительно левого желудочка. Для нее характерны области гипокинеза, затрагивающие свободную стенку желудочка, с фиброзно-жировой заменой миокарда и связанными с этим аритмиями, часто возникающими в правом желудочке. В настоящее время номенклатура ARVD считается неточной и вводящей в заблуждение, поскольку АКМ не связана с дисплазией стенки желудочка. Случаи АКМ, начинающиеся с левого желудочка, привели к отказу от использования названия ARVC. АКМ может встречаться в сочетании с диффузной палмоплантарной кератодермой и кудрявыми волосами при аутосомно-рецессивном заболевании, называемом болезнью Наксоса, поскольку эта генетическая аномалия также может влиять на целостность поверхностных слоев кожи, наиболее подверженных давлению. АКМ является важной причиной желудочковых аритмий у детей и молодых людей. Она чаще встречается у мужчин, и в 30–50% случаев наблюдается семейная предрасположенность.

Признаки и симптомы

У больных аритмогенной кардиомиопатией могут не проявляться никакие симптомы, несмотря на значительные нарушения в структуре сердца. Если симптомы возникают, то первоначальное проявление часто связано с нарушением сердечного ритма (аритмией), которая при аритмогенной кардиомиопатии может проявляться в виде сердцебиения или обмороков. Внезапная смерть может быть первым проявлением АКМ без каких-либо предшествующих симптомов. Новые исследования показали, что мутации (точечные мутации) в генах, кодирующих десмосомные белки (см. интеркалированный диск), являются основной причиной развития этого заболевания. Недавно было показано, что мутации в гене DES могут вызывать АКМ. Десмин – промежуточный филаментный белок, связанный с десмосомами. Различные мутации DES вызывают аномальную агрегацию десмина и ассоциированных с ним белков. Пенетрантность составляет 20–35% в целом, но значительно выше в Италии. В АКМ были вовлечены семь генов-локусов. Неясно, изменяется ли патогенез в зависимости от различных вовлеченных локусов. Стандартные генетические скрининговые тесты в настоящее время тестируются и оцениваются в различных современных кардиологических исследовательских центрах и больницах. Типы включают:

Тип OMIM Ген Локус Ссылка
ARVD1lpl TGFB3 14q23 q24
ARVD2 RYR2 1q42 q43
ARVD3 ? 14q12 q22
ARVD4 ? 2q32.1 q32.3
ARVD5 TMEM43 3p23
ARVD6 ? 10p14 p12
ARVD7 DES 10q22.3
ARVD8 DSP 6p24
ARVD9 PKP2 12p11
ARVD10 DSG2 18q12.1 q12
ARVD11 DSC2 18q12.1
ARVD12 JUP 17q21ILK11p15.4LMNA

ВВП, вызванная физическими нагрузками

В последние годы ряд исследований показал, что чрезмерная и длительная спортивная активность может приводить к аритмогенной правожелудочковой кардиомиопатии, индуцированной физическими упражнениями (EIARVC). У некоторых спортсменов АРЖК может развиваться вследствие тренировок, требующих высокой выносливости, и в большинстве случаев – без каких-либо основных десмосомных аномалий. Это, возможно, является следствием чрезмерной нагрузки на стенку правого желудочка (RV) при очень больших объемах тренировок, что известно как причина непропорционального ремоделирования RV. В исследовании 2003 года у 46 спортсменов, занимающихся видами спорта на выносливость, преимущественно велосипедистов, были выявлены различные симптомы, указывающие на аритмию, исходящую из правого желудочка. У 59% участников исследования были соблюдены критерии для диагностики АРЖК, а у еще 30% – признаки возможной АРЖК. Лишь у одного спортсмена из этой группы в семейном анамнезе была наследственная АРЖК.

Патогенез

Патогенез ACM в значительной степени неизвестен. Апоптоз (программированная гибель клеток), по-видимому, играет важную роль в развитии заболевания. Ранее считалось, что поражается только правый желудочек, однако недавние наблюдения показали множество случаев поражения левого желудочка и обоих желудочков. Патологический процесс начинается в субепикардиальной области и распространяется к эндокардиальной поверхности, приводя к трансмуральному вовлечению (что, возможно, объясняет аневризмальное расширение желудочков). Остаточный миокард локализуется в субэндокардиальной области и трабекулах желудочков. Эти трабекулы могут подвергаться гипертрофии. Аневризмальное расширение выявляется в 50% случаев при аутопсии. Обычно оно возникает в диафрагмальной, апикальной и инфундибулярной областях (известных как треугольник дисплазии). Левый желудочек вовлекается в процесс в 50–67% случаев. При вовлечении левого желудочка это обычно происходит на поздних стадиях заболевания и связано с неблагоприятным прогнозом. В ACM выделяют два патологических типа: жировая инфильтрация и фиброзно-жировая инфильтрация.

Жировая инфильтрация

Сначала жировая инфильтрация ограничена правой желудочкой. Это подразумевает частичную или почти полную замену миокарда жировой тканью без истончения стенки. Преимущественно поражаются апикальные и инфундибулярные области правого желудочка. Левый желудочек и межжелудочковая перегородка обычно остаются не затронутыми. При жировой инфильтрации воспалительные инфильтраты не обнаруживаются. Признаки дегенерации и гибели миоцитов (кардиомиоцитов) наблюдаются в 50% случаев жировой инфильтрации.

Фибро-жировая инфильтрация

Второй механизм – фиброжировая инфильтрация, который заключается в замещении миоцитов фиброжирной тканью. До 2/3 случаев сопровождаются очаговым миокардитом с воспалительными инфильтратами (преимущественно Т-лимфоцитами), обнаруживаемыми при микроскопии. Атрофия миокарда обусловлена повреждением и апоптозом. Это приводит к истончению свободной стенки правого желудочка (до толщины менее 3 мм). Миоциты замещаются фиброжирной тканью. Наиболее часто поражаются приток правого желудочка, отток правого желудочка и верхушка правого желудочка. Однако в некоторых случаях может вовлекаться и свободная стенка левого желудочка. Поражение межжелудочковой перегородки встречается редко. Области поражения склонны к формированию аневризм.

Роль физических упражнений

Недавно ряд исследований выявил интенсивные физические нагрузки как новый фактор риска ускоренного прогрессирования заболевания. Одно ретроспективное исследование, охватившее 301 пациента, убедительно продемонстрировало, что подгруппы, занимающиеся интенсивной физической активностью (например, профессиональные спортсмены), демонстрировали более раннее начало симптомов и более раннюю смертность по сравнению с другими группами.

Средиземноморские болезни

Желудочковые аритмии при ACM обычно возникают из пораженной правой желудочки. Тип аритмии варьируется от частых преждевременных желудочковых комплексов (ПЖК) до желудочковой тахикардии (ЖТ) и желудочковой фибрилляции (ЖФ). Хотя фактор, запускающий желудочковые аритмии, не установлен, он может быть обусловлен триггерной активностью или реентри. Желудочковые аритмии обычно возникают при физической нагрузке, что указывает на их чувствительность к катехоламинам. Желудочковые комплексы обычно характеризуются отклонением оси влево. У одного и того же пациента могут наблюдаться различные морфологии желудочковой тахикардии, что свидетельствует о наличии нескольких аритмогенных очагов или путей. Тахикардия из оттока правого желудочка (RVOT) является наиболее распространенным типом ЖТ у пациентов с ACM. В данном случае ЭКГ демонстрирует морфологию блока левой ножки пучка Гиса (БЛНПГ) с нижней осью.

Электрокардиограмма

У 90% пациентов с АРВД наблюдаются те или иные отклонения на ЭКГ. Наиболее распространенным отклонением на ЭКГ при АСМ является инверсия зубца T в отведениях V1–V3. Однако это неспецифическая находка, и может рассматриваться как нормальный вариант при блокаде правой ножки пучка Гиса (БПНГ), у женщин и детей младше 12 лет. Сама БПНГ часто встречается у пациентов с АСМ. Это может быть связано с замедленной активацией правого желудочка, а не с какими-либо внутренними нарушениями в правой ножке пучка Гиса. Эпсилон-волна обнаруживается примерно у 50% пациентов с АСМ. Она описывается как конечная зазубрина в комплексе QRS, обусловленная замедлением внутрижелудочковой проводимости. Эпсилон-волну можно увидеть на стандартной ЭКГ, однако она чаще выявляется при использовании ЭКГ с усреднением сигнала. Желудочковая экстрасистолия, регистрируемая на стандартной ЭКГ у пациентов с АСМ, обычно имеет морфологию блока левой ножки пучка Гиса (БЛНГ) с осью QRS от -90 до +110 градусов. Источник экстрасистол обычно локализуется в одной из трех областей жировой дегенерации ("треугольник дисплазии"): в области оттока правого желудочка, в области притока правого желудочка и в верхушке правого желудочка. ЭКГ с усреднением сигнала (ЭКГУС) используется для выявления поздних потенциалов и эпсилон-волн у пациентов с АСМ.

Эхокардиография

Эхокардиография может выявить увеличенный, гипокинетический правый желудочек с очень тонкой стенкой свободного отдела. Расширение правого желудочка приведет к расширению трикуспидального кольца, с последующей трикуспидальной регургитацией. Также может наблюдаться парадоксальное движение межжелудочковой перегородки.

Магнитно-резонансная томография

Жировая инфильтрация свободной стенки правого желудочка может быть видна на кардио-МРТ. Жир имеет повышенную интенсивность на T1-взвешенных изображениях. Однако может быть сложно дифференцировать внутримыокардиальный жир и эпикардиальный жир, который часто встречается рядом с нормальным сердцем. Также, субтрикуспидальную область может быть трудно отличить от предсердно-желудочковой борозды, богатой жиром. Кардио-МРТ позволяет визуализировать выраженное истончение и акинезию свободной стенки правого желудочка. Однако нормальная свободная стенка правого желудочка может быть около 3 мм толщиной, что снижает чувствительность исследования.

Ангиография

Ангиография правого желудочка считается золотым стандартом диагностики аритмогенной кардиомиопатии правого желудочка (АКМПЖ). Признаками, указывающими на АКМПЖ, являются акинетическое или дискинетическое выбухание, локализованное в инфундибулярной, апикальной и субтрикуспидальной областях правого желудочка. Специфичность составляет 90%, однако результаты исследования зависят от опыта специалиста.

Биопсия

Трансвенная биопсия правого желудочка может быть высокоспецифичной для ACM, но обладает низкой чувствительностью. Ложноположительные результаты могут быть при других состояниях, сопровождающихся жировой инфильтрацией желудочка, таких как длительное злоупотребление алкоголем, а также при миодистрофии Дюшенна или Беккера. Однако ложноотрицательные результаты встречаются часто, поскольку заболевание обычно прогрессирует от эпикарда к эндокарду (в то время как образец биопсии берется из эндокарда), а также из-за сегментарного характера поражения. Кроме того, из-за часто встречающейся при этом заболевании тонкой свободной стенки правого желудочка, большинство образцов биопсии берутся из межжелудочковой перегородки, которая обычно не вовлекается в патологический процесс. Образец биопсии, соответствующий ACM, должен содержать более 3% жира, более 40% фиброзной ткани и менее 45% миоцитов. Гистологическое исследование после смерти, демонстрирующее полное замещение миокарда правого желудочка жировой или фиброжировой тканью по всей толщине, соответствует ACM.

Генетическое тестирование

ACM – это аутосомно-доминантный признак с пониженной пенетрантностью. Примерно у 40–50% пациентов с ACM выявляется мутация в одном из нескольких генов, кодирующих компоненты десмосом, что может помочь в подтверждении диагноза ACM. Поскольку ACM является аутосомно-доминантным признаком, дети пациента с ACM имеют 50%-ный риск унаследовать мутацию, вызывающую заболевание. В случае выявления мутации посредством генетического тестирования, возможно проведение генетического тестирования, специфичного для данной семьи, для дифференциации между родственниками, находящимися в группе риска, и теми, кто не подвержен риску. Генетическое тестирование на ACM клинически доступно.

Лекарства

Фармакологическое лечение АСМ включает подавление аритмий и профилактику образования тромбов. Соталол, являясь бета-блокатором и антиаритмическим препаратом III класса, является наиболее эффективным антиаритмическим средством при АСМ. К другим используемым антиаритмическим препаратам относятся амиодарон и традиционные бета-блокаторы (например, метопролол). При использовании антиаритмических препаратов их эффективность следует оценивать с помощью серийного суточного мониторинга ЭКГ по Холтеру, чтобы подтвердить снижение частоты аритмических событий. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) хорошо известны своей способностью замедлять прогрессирование других кардиомиопатий, однако их эффективность при АСМ не доказана. Пациентам с уменьшенной фракцией выброса правого желудочка и дискинетическими участками миокарда правого желудочка может быть показана длительная антикоагулянтная терапия варфарином для предотвращения образования тромбов и последующей тромбоэмболии легочной артерии.

Аблация катетера

Катетерную абляцию можно использовать для лечения трудно поддающейся терапии желудочковой тахикардии. Она имеет 60–90% вероятность успеха. К сожалению, из-за прогрессирующего характера заболевания рецидивы распространены (60% частота рецидивов), с формированием новых аритмогенных очагов. Показаниями для катетерной абляции являются желудочковая тахикардия, не поддающаяся медикаментозной терапии, и частые рецидивы желудочковой тахикардии после имплантации кардиовертера-дефибриллятора, вызывающие частые срабатывания прибора.

Пересадка сердца

Трансплантация сердца может быть выполнена при АКМП. Она может быть показана, если аритмии, связанные с заболеванием, не поддаются контролю, или при тяжелой двухжелудочковой сердечной недостаточности, которую невозможно купировать медикаментозной терапией.

Прогноз

У пациентов с ACM наблюдается длительный бессимптомный период. Хотя это генетически обусловленное заболевание, у подростков при скрининговых исследованиях могут отсутствовать какие-либо признаки ACM. У многих пациентов возникают симптомы, связанные с желудочковой тахикардией, такие как сердцебиение, головокружение или синкопе. У других могут наблюдаться симптомы и признаки, связанные с недостаточностью правого желудочка, такие как отеки нижних конечностей или застой в печени с повышением уровня печеночных ферментов. ACM – прогрессирующее заболевание. Со временем в процесс вовлекается правый желудочек, что приводит к его недостаточности. Правый желудочек выходит из строя раньше, чем развивается дисфункция левого желудочка. Однако к моменту появления признаков выраженной недостаточности правого желудочка, в левом желудочке уже имеются гистологические изменения. В конечном итоге, в процесс вовлекается и левый желудочек, что приводит к двусторонней сердечной недостаточности. Могут проявляться признаки и симптомы недостаточности левого желудочка, включая застойную сердечную недостаточность, фибрилляцию предсердий и повышенный риск тромбоэмболических осложнений.

Эпидемиология

Распространенность ACM составляет около 1/10 000 в общей популяции в Соединенных Штатах, хотя некоторые исследования показали, что она может быть такой же распространенной, как 1/1000. Недавно было обнаружено, что 1/200 являются носителями мутаций, предрасполагающих к ACM. На основании этих данных и других свидетельств, считается, что у большинства пациентов для развития признаков и симптомов ACM могут потребоваться дополнительные факторы, такие как другие гены, активный образ жизни, воздействие определенных вирусов и т.д. ACM является причиной до 17% всех внезапных сердечных смертей у молодых людей. В Италии распространенность составляет 40/10 000, что делает ее наиболее распространенной причиной внезапной сердечной смерти среди молодого населения.

Примечательные случаи

Полузащитник "Колумбус Крю" Кирк Урсо потерял сознание в компании друзей 5 августа 2012 года и был объявлен мертвым через час. Вскрытие позже показало, что болезнь, вероятно, стала причиной смерти. Левый защитник "Севильи" и игрок сборной Испании Антонио Пуэрта умер от этого заболевания в возрасте 22 лет 28 августа 2007 года, через три дня после нескольких остановок сердца во время матча Ла Лиги против "Хетафе". Английский футболист Мэтт Гадсби также умер от этого заболевания после обморока на поле 9 сентября 2006 года, играя за "Хинкли Юнайтед" в матче Северной конференции против "Харрогейт Таун". Сюзанна Крау, американская детская актриса, наиболее известная по роли в сериале "Семейство Партридж", внезапно умерла от этого заболевания в 2015 году в возрасте 52 лет. Джеймс Тейлор, английский игрок в крикет, завершил карьеру в апреле 2016 года. Американская модель Крисси Тейлор умерла в возрасте 17 лет 2 июля 1995 года в семейном доме во Флориде. Официальной причиной смерти была сердечная аритмия и тяжелая астма, последняя из которых ранее не была диагностирована. Ее семья обратилась к независимым экспертам для изучения образцов ткани сердечной мышцы, и они пришли к выводу, что наиболее вероятной причиной смерти была недиагностированная кардиомиопатия. Джордан Бойд (1997–2013), канадский юниорский хоккеист. Ему был поставлен посмертный диагноз после смерти в результате обморока в тренировочном лагере в 2013 году.