Феохромоцитома и параганглиома: симптомы, диагностика и осложнения

Введение

Тип нейроэндокринной опухоли

Феохромоцитома – редкая опухоль мозгового вещества надпочечников, состоящая из хромаффинных клеток, также известных как феохромоциты. Если опухоль, состоящая из тех же клеток, что и феохромоцитома, развивается за пределами надпочечников, она называется параганглиомой. Эти нейроэндокринные опухоли обычно выделяют большое количество катехоламинов, что вызывает наиболее распространенные симптомы, включая гипертензию (высокое кровяное давление), тахикардию (учащенное сердцебиение) и повышенное потоотделение. В редких случаях некоторые опухоли (особенно параганглиомы) могут выделять мало или совсем не выделять катехоламинов, что затрудняет диагностику.

Этимология

1920-е годы: от феохрома (другое название для хромафина), от греческого phaios «тёмный, бурый» + khrōma «цвет» + -цит.

Признаки и симптомы

Симптомы феохромоцитомы связаны с гиперактивностью симпатической нервной системы. Классическая триада включает головные боли (вероятно, связанные с повышенным кровяным давлением, или гипертонией), тахикардию/учащенное сердцебиение и диафорез (чрезмерное потоотделение, особенно ночью, также известное как гипергидроз). Приступы могут возникать спонтанно (без предупреждения) или быть спровоцированы различными лекарственными препаратами (включая гистамин, метоклопрамид, глюкагон и адренокортикотропный гормон), продуктами, содержащими тирамин (сыр и вино), манипуляциями с опухолью во время операции, интубацией или во время индукции анестезии. Другие клинические проявления, о которых сообщалось, включают (в произвольном порядке): по оценкам, феохромоцитома встречается примерно у 0,1% пациентов с гипертонией и часто ошибочно диагностируется как эссенциальная гипертензия. Чаще всего поражается сердечно-сосудистая система. При беременности феохромоцитома связана со значительной материнской и плодовой смертностью, в основном из-за гипертонического криза у матери и внутриутробной задержки роста плода.

Сердечно-сосудистая система

Гипертонический криз: гипертонические неотложные состояния, связанные с феохромоцитомой, являются одними из наиболее грозных клинических проявлений. Приступы возникают непредсказуемо и могут быть спровоцированы триггером (см. раздел «Признаки и симптомы» выше) или возникать спонтанно после выброса катехоламинов. Как и при других сердечно-сосудистых осложнениях, избыток катехоламинов вызывает повышенную нагрузку на миокард и значительный физиологический стресс. Современная литература свидетельствует о том, что большая часть повреждений, вызванных катехоламинами, обратима, что подтверждает важность ранней и точной диагностики для обеспечения ремоделирования сердца и предотвращения дальнейшего повреждения. В исследовании, охватившем 130 пациентов с феохромоцитомой, у 7 пациентов была диагностирована транзиторная ишемическая атака (неврологический дефицит полностью регрессировал), а у 3 пациентов произошел инсульт с сохраняющимися симптомами. Головная боль: головная боль – одно из основных клинических проявлений феохромоцитомы и может вызывать изнуряющую боль.

Мочевыводящая система

Острая почечная недостаточность: в нескольких сообщениях подробно описан рабдомиолиз (быстрое разрушение скелетной мускулатуры), приводящий к острому повреждению почек и необходимости временного диализа у пациентов с недиагностированной феохромоцитомой как основному проявлению заболевания. Почечная недостаточность обусловлена повреждением мышц, вызванным катехоламинами. Норадреналин вызывает сужение сосудов, тем самым ограничивая кровоток и вызывая ишемию. Дисфункция нескольких органов, вызванная повышенной воспалительной реакцией, является тяжелой, угрожающей жизни неотложной ситуацией, с возрастающей смертностью в зависимости от количества пораженных систем. Дисфункция нескольких органов, связанная с феохромоцитомой, ассоциируется с множественной недостаточностью органов, гипертермией > 40 градусов Цельсия, неврологическими проявлениями и сердечно-сосудистой нестабильностью, приводящей либо к гипотензии, либо к гипертензии. В отличие от гипертонического криза, дисфункция нескольких органов, связанная с феохромоцитомой, может не реагировать на традиционные альфа-адреноблокаторы и может потребовать неотложного хирургического удаления, если не удается достичь клинической стабильности.

Генетика

По текущим оценкам, не менее 40% всех феохромоцитомов связаны с унаследованной мутацией в зародышевой линии, определяющей предрасположенность к заболеванию. Из оставшихся 60% опухолей более 30% ассоциированы с соматической мутацией. Учитывая высокую связь с генетической наследственностью, Эндокринологическое общество США рекомендует всем пациентам с диагностированной феохромоцитомой пройти консультацию генетика для рассмотрения вопроса о проведении генетического тестирования. В Великобритании право на генетическое тестирование, финансируемое NHS, определяется критериями, установленными службой геномики NHS England. Критерии 2023 года включали всех пациентов с параганглиомой и всех пациентов с односторонней феохромоцитомой в возрасте до 60 лет. Наиболее свежие данные указывают на существование 25 генов, связанных с предрасположенностью к феохромоцитоме; однако только 12 из них признаны частью известных синдромов. В настоящее время отсутствует единый подход к тому, как и когда следует обследовать бессимптомных носителей (лиц, имеющих генетический вариант, ассоциированный с феохромоцитомой, но не проявляющих признаков заболевания). Обсуждение должно проходить индивидуально с пациентом и его лечащим врачом для разработки персонализированного плана скрининга, сочетающего биохимическое исследование (анализы крови) и визуализацию всего тела для мониторинга прогрессирования заболевания.

Педиатрические соображения

Дополнительные практики могут помочь сохранить эмоциональное и психологическое благополучие несовершеннолетнего. Обследование проводится мультидисциплинарной командой (эндокринолог, онколог, психолог, генетик, родитель и ребенок), при этом основное внимание уделяется поддержке ребенка. Положительный результат тестирования, полученный в дни семейных торжеств, может затушить радость, связанную с этими событиями в будущем. Проведение тестирования детей по одному позволяет семье сосредоточиться на получении результатов и оказывать поддержку каждому ребенку индивидуально. Отрицательный результат может огорчить ребенка, если у его брата или сестры результат был положительным; предоставление возможности задать вопросы и обсудить результаты может быть полезным.

Функциональная визуализация

Методы визуализации, обсуждаемые ниже, предназначены для характеристики опухоли, подтверждения метастатического заболевания и планирования лечения – они не используются для определения локализации опухоли или помощи хирургической бригаде в подготовке к ее удалению. У большинства пациентов с феохромоцитомой функциональная визуализация проводится после КТ или МРТ. Если анатомическая визуализация выявляет только опухоль надпочечника без признаков заболевания в других частях тела, а уровень метанефрина значительно повышен, функциональную визуализацию можно отложить в пользу оперативного удаления. За последнее десятилетие для оценки пациентов с феохромоцитомой использовалось пять функциональных методов: (1) 18F-фтордезоксиглюкозная позитронно-эмиссионная томография (18F FDG PET), обычно называемая ПЭТ-сканированием, (2) йод-123 мета-йодобензилгуанидин (123I MIBG), (3) 18F-фтордигидроксифенилаланин (18F FDOPA), (4) 68Ga DOTA, соединенный с аналогами соматостатина (68Ga DOTA), (5) 11C-гидроксиэфедрин (HED PET). Далее эти методы визуализации будут упоминаться в сокращенных названиях, указанных в скобках. Первым методом функциональной визуализации, примененным у пациентов с феохромоцитомой, была сцинтиграфия с 123I MIBG. Благодаря структурному сходству с катехоламином норэпинефрином (выделяемым феохромоцитомами), MIBG хорошо накапливался в большинстве нейроэндокринных опухолей. Более того, пациенты с положительными результатами сканирования MIBG могли быть кандидатами на терапию MIBG, что предлагало дополнительные возможности для лечения распространенного метастатического заболевания. Однако дальнейшие исследования показали, что, хотя MIBG эффективен при поражениях надпочечников, он значительно менее эффективен у пациентов с вненадпочечниковой параганглиомой, особенно при определенных генетических вариантах, таких как гены, кодирующие субъединицы сукцинатдегидрогеназы (SDHx). С развитием позитронно-эмиссионной томографии MIBG постепенно утратил свою популярность при феохромоцитоме. К сожалению, при метастатическом заболевании, особенно связанном с мутациями гена сукцинатдегидрогеназы B (SDHB), 18F FDOPA оказался менее эффективным, чем традиционный FDG PET. Однако для пациентов с генетическими вариантами в других генах восприимчивости к феохромоцитоме (NF1, VHL, RET) 18F FDOPA стал предпочтительным радиофармацевтическим препаратом. Новейший метод ПЭТ включает визуализацию рецепторов соматостатина типа 2 с использованием аналогов 68Ga DOTA. За последнее десятилетие дальнейшие исследования продолжают подтверждать превосходство этого метода функциональной визуализации в широком спектре клинических ситуаций, даже превосходя анатомическую визуализацию (КТ/МРТ) у педиатрических пациентов с мутациями сукцинатдегидрогеназы (SDHx). В то время как FDOPA непостоянно выявлял метастатическое заболевание, аналоги 68Ga DOTA продемонстрировали более точную локализацию метастатической феохромоцитомы. При прямом сравнении в одном исследовании в 2019 году аналоги 68Ga DOTA превзошли FDOPA, особенно в выявлении метастатических поражений костей. Дополнительным преимуществом аналогов DOTA является возможность лечения с помощью терапии радионуклидами, нацеленной на пептидные рецепторы, которая будет рассмотрена в разделе о лечении ниже. Кроме того, HED PET показал себя точным инструментом для диагностики и исключения феохромоцитомы в сложных клинических случаях, а также для характеристики неоднозначных опухолей надпочечников.

The imaging modalities discussed below are for tumor characterization, confirmation of metastatic disease, and treatment planning – they are not used to discern tumor location or help the surgical team prepare for excision. For most pheochromocytoma patients, functional imaging will follow a CT or MR. If anatomic imaging only demonstrates an adrenal tumor without evidence of disease anywhere else in the body and the metanephrine levels are overtly elevated, functional imaging can be foregone in favor of prompt surgical excision. Over the last decade, there have been five functional techniques used to evaluate the pheochromocytoma patient (1) 18F fluorodeoxyglucose positron emission tomography (18F FDG PET), commonly referred to as the PET scan, (2) iodine 123 meta iodobenzylguanadine (123I MIBG), (3) 18F flurodihydroxyphenylalanine (18F FDOPA),(4) 68Ga DOTA coupled somatostatin analogs (68Ga DOTA),(5) 11C Hydroxy ephedrine(HED PET). From this point forward, these imaging modalities will be referred to in their abbreviated names found in parentheses. The first functional imaging technique utilized in pheochromocytoma patients was 123I MIBG scintigraphy. Given the compounds similar structure to the catecholamine norepinephrine (secreted by pheochromocytomas), MIBG was well suited for uptake by most neuroendocrine tumors. Furthermore, if a patient was found to be positive on an MIBG scan, they were eligible for MIBG treatment, offering additional avenues for those with widespread metastatic disease. However, further investigation revealed that while MIBG excelled with adrenal lesions, it was far less superior in patients with extra adrenal paragangliomas, particularly with specific genetic variants like those in the succinate dehydrogenase subunit–encoding genes (SDHx). As the positron emission tomography scans were developed, MIBG has slowly lost its favor for the pheochromocytoma patient. Unfortunately, in cases of metastatic disease, particularly related to succinate dehydrogenase subunit B (SDHB) mutations, 18F FDOPA fell inferior to the traditional FDG PET. However, for patients with genetic variants in other pheochromocytoma susceptibility genes (NF1, VHL, RET) 18F FDOPA has become the preferred radiopharmaceutical agent. The newest PET modality involves somatostatin receptor type two receptor imaging with 68Ga DOTA analogues. Over the last decade, further research continues to indicate the superiority of this functional imaging modality in a wide range of clinical scenarios, even surpassing anatomic imaging (CT/MR) in pediatric patients with succinate dehydrogenase (SDHx) mutations. While FDOPA inconsistently detected metastatic disease, 68Ga DOTA analogues have demonstrated superior localization of metastatic pheochromocytoma. When directly compared in one head to head study in 2019, 68Ga DOTA analogues outperformed FDOPA, particularly in the detection of metastatic bone lesions. An additional benefit of the DOTA analogues is the ability for treatment with peptide receptor radionuclide therapy, which will be discussed in the treatment section below. Also, HED PET has shown to be an accurate tool to diagnose and rule out pheochromocytoma in complex clinical scenarios and to characterise equivocal adrenal tumours.

Хирургические операции

Хирургическая резекция остается единственным радикальным методом лечения феохромоцитомы по состоянию на 2019 год. Успешное удаление опухоли – это результат совместных усилий эндокринолога и пациента в предоперативном периоде (описано ниже), а также хирургической бригады и анестезиолога во время операции. Без регулярного и адекватного взаимодействия между всеми вышеперечисленными группами специалистов достижение благоприятного исхода значительно затрудняется. Доказательства относительно эффективности различных вмешательств в отношении таких показателей, как смертность от всех причин, ранняя заболеваемость, социально-экономические последствия, а также операционные и послеоперационные параметры, остаются неопределенными. В настоящее время открытая операция (традиционная хирургическая техника) предпочтительна при экстраадренальной локализации опухоли, если только она не является небольшой, неинвазивной и расположена в легкодоступном месте. Хотя ранее существовали данные, указывающие на необходимость минимально инвазивного подхода при злокачественных и/или метастатических опухолях, современные исследования показывают, что успешная операция возможна и приводит к сокращению сроков пребывания в стационаре. Литературные данные за последнее десятилетие также свидетельствуют об успешном применении роботизированной техники при опухолях надпочечников. Как правило, выполняется полная или тотальная адреналектомия; однако, существует методика, известная как "кортикальное сохранение", которая позволяет оставить часть надпочечника с целью избежать пожизненной заместительной терапии стероидами, особенно в случаях, когда требуется удаление обоих надпочечников. Этот вопрос особенно актуален для пациентов с МЭН и заболеваниями, связанными с ВГЛ, у которых выше риск развития билатеральной феохромоцитомы. Риск сохранения ткани надпочечника заключается в возможности рецидива заболевания (возвращении опухоли). Когортное исследование 2019 года показало, что, несмотря на 13% частоту рецидивов у пациентов, перенесших кортикально-сохраняющую адреналектомию по поводу феохромоцитомы, выживаемость не отличалась от таковой у пациентов, которым была выполнена тотальная адреналектомия. Хотя криз может возникнуть в любое время, двумя наиболее распространенными триггерами являются анестезия и прямое манипулирование опухолью, что делает операцию одним из самых опасных периодов для пациента с феохромоцитомой, если он не был должным образом подготовлен. Для предотвращения катехоламинового криза, Эндокринологическое общество США рекомендует начинать предоператную альфа-адреноблокаду всем пациентам с функциональными (гормонально активными) опухолями как минимум за семь дней до операции. Эти эффекты со временем уменьшаются, но врачи могут попытаться минимизировать их, начиная с низкой дозы и постепенно увеличивая ее до желаемого уровня. У пациентов с неконтролируемой гипертензией следует использовать неселективный альфа1- и альфа2-адреноблокатор (феноксибензамин). Хотя это встречается нечасто, у пациентов может быть гормонально активная феохромоцитома и нормальное артериальное давление. Одно исследование 2014 года показало, что небольшая доза блокатора кальциевых каналов (например, амлодипина) может быть использована в предоперационном периоде у некоторых пациентов. Это не приведет к значительному снижению артериального давления и развитию гипотензии, но может помочь хирургической и анестезиологической бригадам при гемодинамической нестабильности во время операции.

Surgical resection is the only curative option for pheochromocytoma as of 2019. A successful excision is a multidisciplinary effort involving the endocrinologist and the patient pre operatively (discussed below) and the surgical team and anesthesiologist intraoperatively. Without frequent and adequate communication between all of the above mentioned teams, a favorable outcome is much more difficult. For outcomes such as all cause mortality, early morbidity, socioeconomic effects, and operative and postoperative parameter, the evidence is uncertain about the effects of either interventions over the other. An open procedure (traditional surgical technique) is currently preferred for extra adrenal disease, unless the tumor is small, non invasive, and in an easy to maneuver location. While previous data indicated the need for a minimally invasive approach with malignant and/or metastatic disease, current research indicates a successful operation is feasible and results in a shorter hospital stay. Literature within the last decade has also demonstrated that the robotic technique may be successfully utilized for adrenal tumors. Typically, complete or total adrenalectomy is performed; however, a technique referred to as "cortical sparing" can leave a remnant (piece) of the adrenal gland in hopes of avoiding life long steroid replacement if the left and right adrenal glands need to be removed. The issue is particularly important in patients with MEN and VHL related disease, which has a higher chance of bilateral pheochromocytomas. The risk of leaving adrenal tissue is recurrent disease (tumor comes back). A 2019 cohort study reported that despite a 13% recurrent rate in patients who underwent a cortical sparing adrenalectomy for pheochromocytoma, there was no decreased survival compared to their total adrenalectomy counterparts. While an eruption can occur at any time, two of the most common triggers are anesthesia and direct tumor manipulation, making surgery one of the most dangerous times for a pheochromocytoma patient if not properly prepared. In order to help circumvent a catecholamine crisis, the United States Endocrine Society recommends that all patients with functional (hormonally active) tumors be started on a pre operative alpha adrenoceptor blockade a minimum of seven days prior to surgery. These effects will decrease with time, but providers can try to avoid them by starting at a low dose and slowly increasing until they reach their desired amount. In patient's with uncontrolled hypertension, the non selective alpha 1 and 2 adrenoceptor antagonist (phenoxybenzamine) should be utilized. While uncommon, patients may have a hormonally active pheochromocytoma and a normal blood pressure. One comparison from 2014 found that a small dose of a calcium channel blocker (such as amlodipine) may be used pre operatively in some people. This will not drastically lower the patients blood pressure and make them hypotensive, but it will assist the surgical and anesthesia teams if there is hemodynamic instability during the operation.

Бета-блокада

После начала приема антагониста альфа-адренорецепторов может возникнуть учащенный сердечный ритм (тахикардия) и ощущение сердцебиения (пальпитации). Если это происходит, для контроля сердечного ритма назначают антагонист бета-адренорецепторов.

Осложнения

Антагонисты бета-адренорецепторов не следует назначать в монотерапии пациентам с феохромоцитомой – это может привести к тяжелым последствиям. В 1995 году группа врачей из Лондона описала случай смерти человека, у которого недавно диагностировали феохромоцитому, после начала приема пропранолола, неселективного бета-блокатора. У пациента быстро развился гипертонический криз, приведший к шоку, инфаркту миокарда, сердечной недостаточности и плотному правостороннему гемипарезу. Несмотря на предпринятые попытки реанимации, пациент умер через несколько дней. Это осложнение связано с влиянием антагонистов альфа- и бета-адренорецепторов на кровеносные сосуды в сочетании с действием катехоламинов. В норме кровеносный сосуд открыт, обеспечивая адекватный кровоток. При активации альфа-рецепторов катехоламинами сосуд сужается, что вызывает гипертензию. Однако при активации бета-рецепторов катехоламинами сосуд расширяется, увеличивая кровоток и снижая артериальное давление. Если пациенту с феохромоцитомой назначают только антагонист бета-адренорецепторов, это устраняет защитное расширение сосудов и усугубляет гипертензию.

Противоречия

Хотя предоперационная альфа- и бета-блокада, обсуждаемая выше, общепризнанно является стандартом лечения, особенно в Соединенных Штатах, на международном уровне ведутся дискуссии о необходимости альфа-блокады. В 2017 году группа исследователей из Германии опубликовала наблюдательную серию случаев, которая поставила под вопрос современные рекомендации по применению альфа-блокады. В исследовании изучалось максимальное систолическое артериальное давление во время операции у пациентов с альфа-адреноблокадой и без нее, и не было выявлено различий в частоте осложнений между двумя группами. Эти публикации вызвали опровержения со стороны исследовательских групп в Соединенных Штатах, однако международный консенсус пока не достигнут.

Прогноз

Согласно Национальному институту рака, прогноз определяется как предполагаемый исход заболевания или вероятность выздоровления либо рецидива. Это крайне сложный вопрос в отношении феохромоцитомы, и ответ зависит от генетического статуса пациента, наличия метастатического заболевания и локализации первичной опухоли. В статье о прогнозе, опубликованной в 2000 году, сообщалось о 5-летней выживаемости в 91% среди пациентов данной популяции; однако у более чем 86% пациентов были спорадические опухоли (без известной генетической мутации), которые, как правило, обладают низким злокачественным потенциалом. В 2019 году консорциум, объединяющий почти двадцать европейских медицинских центров, исследовал прогноз злокачественной феохромоцитомы, и полученные данные существенно отличаются от данных по спорадическим одиночным опухолям, с медианной выживаемостью 6,7 года. Общая выживаемость улучшалась, если у пациента наблюдалось (1) поражение головы и шеи по сравнению с поражением брюшной полости, (2) возраст менее 40 лет и (3) биохимические показатели не превышали верхнюю границу нормы в пять раз. Локализация метастазов также может влиять на прогноз: костные метастазы (в костях) демонстрируют более благоприятную динамику, чем метастазы в мягкие ткани (легкие, печень).

Медиа

В июле 2012 года реальный пациент с феохромоцитомой, Таннис Браун, бывший вице-президент PheoPara Troopers, был показан в программе Discovery Fit & Health Network «Diagnosis: Dead or Alive». В передаче освещалась её личная борьба с ошибочно диагностированным заболеванием, поскольку многие врачи полагали, что её эпизодические головные боли и гипертония (высокое кровяное давление) связаны со стрессом. В седьмом и восьмом сезонах сериала «Анатомия страсти» у одного из основных персонажей, Генри, обнаружена мутация фон Гиппеля-Линдау (VHL), которая привела к развитию феохромоцитомы. Этот сюжет вызвал неоднозначную реакцию в сообществе людей с редкими заболеваниями. Исполнительный директор VHL Alliance остался доволен тем, как был представлен пациент с VHL в популярных СМИ, но отметил, что из четырех известных ей сценариев с пациентом VHL в трех фигурировала феохромоцитома, которая встречается менее чем у 20% всех пациентов с VHL. Случай феохромоцитомы был показан в первом эпизоде второго сезона сериала «Доктор Хаус». Доктор Хаус и его команда должны диагностировать и лечить заключенного, приговоренного к смертной казни. Несмотря на то, что у пациента в анамнезе насильственные убийства, доктор Хаус подозревает, что его приступы ярости и агрессии могут быть вызваны опухолью, вырабатывающей адреналин. Доктору Хаусу удается обнаружить опухоль и поставить диагноз – феохромоцитома. Доктор Форман, один из врачей, пытается обжаловать смертный приговор заключенного, ссылаясь на то, что он не мог контролировать свои действия из-за опухоли. Однако такая линия защиты в суде редко оказывается успешной.