Тирамин: Химические свойства и влияние на организм

Введение

Химическое соединение

Тирамин (['/t//aɪ//r//ə//m//iː//n/ TYrəmeen), также известный под несколькими другими названиями, является природным микроамином, образующимся из аминокислоты тирозина. Тирамин действует как вещество, стимулирующее высвобождение катехоламинов. Важно отметить, что он не способен проникать через гематоэнцефалический барьер, что приводит к проявлению только непсихоактивных периферических симпатомиметических эффектов после приема внутрь. Однако, употребление продуктов, богатых тирамином, одновременно с приемом ингибиторов моноаминооксидазы (ИМАО) может вызвать гипертонический криз.

В растениях

Омела (ядовита и не употребляется в пищу людьми, но исторически использовалась в медицине).

У животных

Тирамин также играет роль в животных, в том числе: в поведенческих и двигательных функциях у Caenorhabditis elegans. Кроме того, возможность того, что тирамин действует непосредственно как нейромодулятор, была выявлена открытием рецептора, связанного с G-белком, с высоким аффинностью к тирамину, называемого TAAR1. Рецептор TAAR1 находится в мозге, а также в периферических тканях, включая почки. Тирамин связывается с TAAR1 как агонист у человека. Тирамин физиологически метаболизируется моноаминоксидазами (в основном МАО А), FMO3, PNMT, DBH и CYP2D6. Если моноаминовый метаболизм нарушается в результате использования ингибиторов моноаминооксидазы (МАОИ) и употребления продуктов с высоким содержанием тирамина, может возникнуть гипертонический криз, поскольку тирамин также может вытеснять накопленные моноамины, такие как дофамин, норэпинефрин и эпинефрин, из пресинаптических везикул. Тирамин считается «ложным нейротрансмиттером», поскольку он попадает в норадренергические нервные окончания и вытесняет большое количество норэпинефрина, который попадает в кровоток и вызывает вазоконстрикцию. Кроме того, было обнаружено, что кокаин блокирует повышение артериального давления, первоначально приписываемое тирамину, что объясняется блокированием кокаином реабсорбции адреналина в мозг. Первые признаки этого эффекта были обнаружены британским фармацевтом, который заметил, что его жена, принимавшая в то время препараты МАОИ, испытывала сильные головные боли при употреблении сыра. По этой причине это до сих пор называют «сырной реакцией» или «сырным кризисом», хотя другие продукты также могут вызвать такую же проблему. Большинство обработанных сыров не содержат достаточного количества тирамина, чтобы вызвать гипертонический эффект, хотя некоторые выдержанные сыры (например, Stilton) содержат его. Большое потребление тирамина с пищей (или потребление тирамина с пищей при приеме ингибиторов МАО) может вызвать тирамин-прессорную реакцию, которая определяется как повышение систолического артериального давления на 30 мм рт. ст. или более. Считается, что повышенное высвобождение норэпинефрина (норадреналина) из цитозоля нейронов или хранилищных везикул вызывает вазоконстрикцию и повышение частоты сердечных сокращений и артериального давления при прессорной реакции. В тяжелых случаях может возникнуть адренергический криз. Хотя механизм неясен, употребление тирамина также провоцирует приступы мигрени у чувствительных людей и может даже привести к инсульту. Вазодилатация, дофамин и факторы кровообращения вовлечены в развитие мигрени. Двойные слепые исследования показывают, что влияние тирамина на мигрень может быть адренергическим. Исследования выявляют возможную связь между мигренью и повышенным уровнем тирамина. Обзор 2007 года, опубликованный в журнале Neurological Sciences, представил данные, показывающие, что мигрень и кластерные головные боли характеризуются увеличением циркулирующих нейротрансмиттеров и нейромодуляторов (включая тирамин, октопамин и синефрин) в гипоталамусе, миндалевидном теле и дофаминергической системе. У людей, страдающих мигренью, часто наблюдается недостаточная естественная моноаминооксидаза, что приводит к проблемам, аналогичным тем, которые возникают у людей, принимающих ингибиторы МАО. Многие триггеры приступов мигрени содержат большое количество тирамина. Однако, при повторном воздействии тирамина наблюдается снижение прессорной реакции; тирамин распадается до октопамина, который затем упаковывается в синаптические везикулы вместе с норэпинефрином (норадреналином). Поэтому после повторного воздействия тирамина эти везикулы содержат повышенное количество октопамина и относительно уменьшенное количество норэпинефрина. При выделении этих везикул при употреблении тирамина наблюдается снижение прессорной реакции, поскольку в синапс выделяется меньше норэпинефрина, а октопамин не активирует альфа- или бета-адренергические рецепторы. При использовании ингибитора МАО (МАОИ) для развития тяжелой реакции требуется прием примерно 10–25 мг тирамина, по сравнению с 6–10 мг для развития легкой реакции.

Tyramine also plays a role in animals including: In behavioral and motor functions in Caenorhabditis elegans; Additionally, the possibility that tyramine acts directly as a neuromodulator was revealed by the discovery of a G protein coupled receptor with high affinity for tyramine, called TAAR1. The TAAR1 receptor is found in the brain, as well as peripheral tissues, including the kidneys. Tyramine binds to TAAR1 as an agonist in humans. Tyramine is physiologically metabolized by monoamine oxidases (primarily MAO A), FMO3, PNMT, DBH, and CYP2D6. If monoamine metabolism is compromised by the use of monoamine oxidase inhibitors (MAOIs) and foods high in tyramine are ingested, a hypertensive crisis can result, as tyramine also can displace stored monoamines, such as dopamine, norepinephrine, and epinephrine, from pre synaptic vesicles. Tyramine is considered a "false neurotransmitter", as it enters noradrenergic nerve terminals and displaces large amounts of norepinephrine, which enters the blood stream and causes vasoconstriction. Additionally, cocaine has been found to block blood pressure rise that is originally attributed to tyramine, which is explained by the blocking of adrenaline by cocaine from reabsorption to the brain. The first signs of this effect were discovered by a British pharmacist who noticed that his wife, who at the time was on MAOI medication, had severe headaches when eating cheese. For this reason, it is still called the "cheese reaction" or "cheese crisis", although other foods can cause the same problem. Most processed cheeses do not contain enough tyramine to cause hypertensive effects, although some aged cheeses (such as Stilton) do. A large dietary intake of tyramine (or a dietary intake of tyramine while taking MAO inhibitors) can cause the tyramine pressor response, which is defined as an increase in systolic blood pressure of 30 mmHg or more. The increased release of norepinephrine (noradrenaline) from neuronal cytosol or storage vesicles is thought to cause the vasoconstriction and increased heart rate and blood pressure of the pressor response. In severe cases, adrenergic crisis can occur. Although the mechanism is unclear, tyramine ingestion also triggers migraine attacks in sensitive individuals and can even lead to stroke. Vasodilation, dopamine, and circulatory factors are all implicated in the migraines. Double blind trials suggest that the effects of tyramine on migraine may be adrenergic. Research reveals a possible link between migraines and elevated levels of tyramine. A 2007 review published in Neurological Sciences presented data showing migraine and cluster diseases are characterized by an increase of circulating neurotransmitters and neuromodulators (including tyramine, octopamine, and synephrine) in the hypothalamus, amygdala, and dopaminergic system. People with migraine are over represented among those with inadequate natural monoamine oxidase, resulting in similar problems to individuals taking MAO inhibitors. Many migraine attack triggers are high in tyramine. If one has had repeated exposure to tyramine, however, there is a decreased pressor response; tyramine is degraded to octopamine, which is subsequently packaged in synaptic vesicles with norepinephrine (noradrenaline). Therefore, after repeated tyramine exposure, these vesicles contain an increased amount of octopamine and a relatively reduced amount of norepinephrine. When these vesicles are secreted upon tyramine ingestion, there is a decreased pressor response, as less norepinephrine is secreted into the synapse, and octopamine does not activate alpha or beta adrenergic receptors. When using a MAO inhibitor (MAOI), an intake of approximately 10 to 25 mg of tyramine is required for a severe reaction, compared to 6 to 10 mg for a mild reaction.

Биосинтез

Биохимически тирамин образуется в результате декарбоксилирования тирозина под действием фермента тирозиндекарбоксилазы. Тирамин, в свою очередь, может превращаться в метилированные алкалоидные производные – N-метилтирамин, N,N-диметилтирамин (орденин) и N,N,N-триметилтирамин (кандицин). У человека тирамин синтезируется из тирозина, как показано на следующей схеме.

Химия

В лаборатории тирамин может быть синтезирован различными способами, в частности, декарбоксилированием тирозина.

Соединенные Штаты

Тирамин – вещество, подлежащее контролю согласно Списку I, классифицированное как галлюциноген, что делает незаконной его покупку, продажу или хранение в штате Флорида без лицензии, независимо от уровня чистоты или формы. В тексте закона штата Флорида указано, что тирамин запрещен в "любом материале, соединении, смеси или препарате, содержащем какое-либо количество [тирамина] или содержащем любую из его солей, изомеров, включая оптические, позиционные или геометрические изомеры, и соли изомеров, если существование таких солей, изомеров и солей изомеров возможно в рамках конкретного химического наименования". Этот запрет, вероятно, является следствием излишнего рвения законодателей запретить замещенные фенетиламины, к которым относится тирамин, из ошибочного убеждения, что кольцезамещенные фенетиламины являются галлюциногенными наркотиками, подобно психоделическим замещенным фенетиламинам серии 2C. Дальнейший запрет оптических изомеров тирамина, позиционных изомеров или геометрических изомеров, а также солей изомеров, где они существуют, означает, что метатирамин и фенилэтаноламин – вещество, содержащееся в каждом живом человеческом организме, – и другие распространенные, не вызывающие галлюцинаций вещества также незаконны для покупки, продажи или хранения во Флориде.