Введение
Врожденная нечувствительность к боли (ВНП), также известная как врожденная анальгезия, представляет собой одно или несколько крайне редких состояний, при которых человек не способен ощущать (и никогда не ощущал) физическую боль. Описанные здесь состояния отличаются от группы расстройств HSAN, которые имеют более специфические признаки и причины. Поскольку ощущение физической боли необходимо для выживания, ВНП – чрезвычайно опасное состояние. Ожоги – одни из наиболее распространенных травм, и обычно не выявляется каких-либо обнаруживаемых физических аномалий. Поскольку дети и взрослые с этим расстройством не чувствуют боли, они могут не реагировать на возникающие проблемы, что повышает риск развития более серьезных заболеваний. У детей с этим состоянием часто наблюдаются повреждения полости рта как внутри, так и вокруг нее (например, откусывание кончика языка) или переломы костей. Во всех случаях это расстройство может быть обусловлено мутацией в генe, кодирующем вольтаж-зависимый натриевый канал SCN9A (Nav1.7). Пациенты с такими мутациями врожденно нечувствительны к боли и не имеют других нейропатий. В гене SCN9A выделяют три мутации: W897X, расположенную в P-петле домена 2; I767X, расположенную в S2-сегменте домена 2; и S459X, расположенную в линкерной области между доменами 1 и 2. Это приводит к образованию укороченного, нефункционального белка. Каналы Nav1.7 экспрессируются на высоком уровне в ноцицептивных нейронах дорсальных корешков спинного мозга. Поскольку эти каналы, вероятно, участвуют в формировании и распространении потенциалов действия в этих нейронах, можно предположить, что мутация, приводящая к потере функции SCN9A, блокирует распространение ноцицептивной боли. Ген PRDM12 обычно активируется в процессе развития болечувствительных нервных клеток. У людей с гомозиготными мутациями гена PRDM12 развивается врожденная нечувствительность к боли (ВНП). Гомозиготная микроделеция в псевдогене FAAH OUT хромосомной области, содержащей ген амида жирных кислот гидролазы, экспрессируемого в мозге и дорсальных корешках спинного мозга, была идентифицирована как причина врожденной анальгезии у одного человека (по состоянию на 2019 год). Этот человек на протяжении всей жизни не ощущал боли, не чувствовал порезов и ожогов, не испытывал боли во время родов, не испытывал боли при дегенерации тазобедренного сустава, потребовавшей эндопротезирования, и не нуждался в анальгетиках для купирования послеоперационной боли. Кроме того, у этого человека отмечалось ускоренное заживление ран и уменьшение образования рубцов, он не мог ощущать жжение от перца чили, не испытывал депрессии, страха и тревоги, а также не проявлял нормальной реакции страха на агрессивное и непредсказуемое поведение. Однако у этого человека также наблюдались незначительные нарушения памяти (склонность терять нить разговора и забывчивость) и неспособность испытывать острые ощущения ("прилив адреналина"). Еще один ген, связанный с нечувствительностью к боли у человека, – это ZFHX2, кодирующий цинковый палец homeobox 2. Исследование 2018 года проанализировало шесть членов семьи с наследственной нечувствительностью к боли и выявило "новую точечную мутацию в ZFHX2, кодирующую предполагаемый фактор транскрипции, экспрессируемый в сенсорных нейронах малого диаметра", как причину. В качестве потенциального терапевтического применения исследование также обсуждает, что "вариант ZFHX2 и гены, регулируемые им, связанные с фенотипом нечувствительности к боли у человека, являются потенциальными новыми мишенями для разработки новых обезболивающих препаратов". Нарушения развития, такие как аутизм, могут включать в себя различную степень нечувствительности к боли в качестве одного из признаков. Однако, поскольку эти расстройства характеризуются общей дисфункцией сенсорной системы, аутизм сам по себе не является показателем врожденной нечувствительности к боли.
In all cases, this disorder can be in the voltage gated sodium channel SCN9A (Nav1.7). Patients with such mutations are congenitally insensitive to pain and lack other neuropathies. There are three mutations in SCN9A: W897X, located in the P loop of domain 2; I767X, located in the S2 segment of domain 2; and S459X, located in the linker region between domains 1 and 2. This results in a truncated non functional protein. Nav1.7 channels are expressed at high levels in nociceptive neurons of the dorsal root ganglia. As these channels are likely involved in the formation and propagation of action potentials in such neurons, it is expected that a loss of function mutation in SCN9A leads to abolished nociceptive pain propagation. PRDM12 gene is normally switched on during the development of pain sensing nerve cells. People with homozygous mutations of the PRDM12 gene experience congenital insensitivity to pain (CIP). Homozygous microdeletion in the FAAH OUT pseudogene of the fatty acid amide hydrolase chromosomal region that is expressed in the brain and dorsal root ganglia was identified as the cause of congenital analgesia in a single individual (as of 2019). The individual experienced lifelong insensitivity to pain and was oblivious to cuts and burns, did not experience pain during childbirth, did not experience pain from degeneration of a hip that required hip replacement surgery, and did not require analgesics for postoperative pain. Furthermore, the individual exhibited expedited wound healing and reduced scarring, could not sense heat from chili peppers, did not experience depression, fear, and anxiety and lacked a normal fear response to erratic and aggressive behaviour. However, the individual also experienced slight memory impairment (was prone to losing the trail of thought while speaking, and experienced some forgetfulness), and could not experience thrill ("adrenaline rush"). Another gene implicated in human pain insensitivity is ZFHX2, which encodes zinc finger homeobox 2. A 2018 study analysed six members of a family with inherited pain insensitivity and identified a "novel point mutation in ZFHX2, encoding a putative transcription factor expressed in small diameter sensory neurons", as the cause. As a therapeutic application, the study further discuses how "the ZFHX2 variant and downstream regulated genes associated with a human pain insensitive phenotype are potential novel targets for the development of new analgesic drugs". Developmental disabilities such as autism can include varying degrees of pain insensitivity as a sign. However, since these disorders are characterized by dysfunction of the sensory system in general, autism is not in itself an indicator of congenital insensitivity to pain.
Лечение
Антагонист опиоидов налоксон позволил женщине с врожденной нечувствительностью к боли впервые ощутить боль. Подобные эффекты наблюдались у мышей с дефицитом Nav1.7, которым вводили налоксон. Врожденная нечувствительность к боли встречается с аномально высокой частотой в Виттанги, деревне в коммуне Кируна на севере Швеции, где зарегистрировано почти 40 случаев.