Эритромелалгия: воспаление сосудов и боль

Введение

Воспаление, вызванное периодической блокировкой кровеносных сосудов

Эритромелалгия, или болезнь Митчелла (названа в честь Силаса Вейра Митчелла), – редкое сосудистое заболевание, вызывающее периферическую боль, при котором кровеносные сосуды, как правило, в нижних конечностях или кистях, эпизодически блокируются (часто с чередованием приступов и ремиссий ежедневно), а затем становятся гиперемированными и воспаленными. Характерны интенсивные жгучие боли (в мелких сенсорных нервных волокнах) и покраснение кожи. Приступы носят периодический характер и обычно провоцируются теплом, давлением, незначительной физической активностью, переутомлением, бессонницей или стрессом. Эритромелалгия может проявляться как первичная, так и вторичная патология (то есть как самостоятельное заболевание или как симптом другого состояния). Вторичная эритромелалгия может быть следствием мелковолокнистой периферической нейропатии любой этиологии, истинной полицитемии, эссенциальной тромбоцитемии, гиперхолестеринемии, отравления грибами или ртутью, а также некоторых аутоиммунных заболеваний. Первичная эритромелалгия обусловлена мутацией гена SCN9A, кодирующего α-субъединицу вольтаж-зависимого натриевого канала. В 2004 году эритромелалгия стала первым заболеванием человека, при котором удалось установить связь между мутацией ионного канала и хронической нейропатической болью, когда данные о ее связи с геном SCN9A были впервые опубликованы в журнале Journal of Medical Genetics. Год спустя, в статье, опубликованной в журнале Brain, Диб Хадж и соавторы показали, что мутантные каналы NaV1.7, обнаруженные у пациентов с наследственной эритромелалгией (IEM), повышают возбудимость нейронов дорсальных ганглиев спинного мозга (DRG – периферических и сенсорных), тем самым демонстрируя механизм связи между этими мутациями и болью и окончательно устанавливая мутации NaV1.7, приводящие к увеличению функции, в качестве молекулярной основы IEM. В то же время, в декабре 2006 года группа исследователей из Кембриджского университета сообщила о мутации SCN9A, которая привела к полному отсутствию болевой чувствительности у пакистанского уличного артиста и некоторых членов его семьи. Он не чувствовал боли, ходил по раскаленным углям и наносил себе раны, чтобы развлекать публику. К 2013 году почти дюжина мутаций NaV1.7 была связана с IEM. Многолетний поиск гена SCN9A, являющегося причиной наследственной эритромелалгии, описан в книге Стивена Ваксмана «Погоня за людьми в огне: история поиска гена боли».

Erythromelalgia or Mitchell's disease (after Silas Weir Mitchell) is a rare vascular peripheral pain disorder in which blood vessels, usually in the lower extremities or hands, are episodically blocked (frequently on and off daily), then become hyperemic and inflamed. There is severe burning pain (in the small fiber sensory nerves) and skin redness. The attacks are periodic and are commonly triggered by heat, pressure, mild activity, exertion, insomnia or stress. Erythromelalgia may occur either as a primary or secondary disorder (i. e. a disorder in and of itself or a symptom of another condition). Secondary erythromelalgia can result from small fiber peripheral neuropathy of any cause, polycythemia vera, essential thrombocythemia, hypercholesterolemia, mushroom or mercury poisoning, and some autoimmune disorders. Primary erythromelalgia is caused by mutation of the voltage gated sodium channel α subunit gene SCN9A. In 2004 erythromelalgia became the first human disorder in which it has been possible to associate an ion channel mutation with chronic neuropathic pain, when its link to the SCN9A gene was initially published in the Journal of Medical Genetics. One year later, in an article in Brain, Dib Hajj et al., demonstrated that NaV1.7 mutants channels, from families with inherited erythromelalgia (IEM), make dorsal root ganglion (DRG, peripheral and sensory), neurons hyper excitable, thereby demonstrating the mechanistic link between these mutations and pain, thereby firmly establishing NaV1.7 gain of function mutations as the molecular basis for IEM. Conversely, in December 2006 a University of Cambridge team reported an SCN9A mutation that resulted in a complete lack of pain sensation in a Pakistani street performer and some of his family members. He felt no pain, walked on hot coals and stabbed himself to entertain crowds. By 2013, nearly a dozen gain of function mutations of NaV1.7 had been linked to IEM. The multi decades search which identified gene SCN9A as the cause of inherited erythomelalgia is documented in a book by Stephen Waxman, Chasing Men on Fire: The Story of the Search for a Pain Gene.

Классификация

Первичная эритромелалгия может быть классифицирована как семейная или спорадическая, при этом семейная форма наследуется по аутосомно-доминантному типу. Обе эти формы могут быть дополнительно классифицированы как ювенильные или с началом у взрослых. Ювенильная форма проявляется до 20 лет, а часто и до 10 лет. Хотя генетическая причина ювенильной и спорадической форм с началом у взрослых часто известна, это не относится к семейной форме с началом у взрослых. В сельских районах южного Китая наблюдались вспышки эритромелалгии зимой и весной с интервалом в 3–5 лет среди учащихся средних школ. Эта эпидемическая форма эритромелалгии рассматривается как отличная от наследственной первичной эритромелалгии и преимущественно поражает девочек-подростков в средних школах. Заболевание характеризуется жгучей болью в пальцах ног и подошвах, сопровождающейся покраснением стоп, их застойными явлениями и отёком; у некоторых пациентов могут наблюдаться лихорадка, сердцебиение, головная боль и боли в суставах. Во время эпидемии 1987 года в Хубэе у 60,6% пациентов была простуда перед началом эритромелалгии, а у 91,2% – фарингит. ICD-10-CM Согласно базе данных ICD-10-CM (Международная классификация болезней, 10-й пересмотр, клиническая модификация), эритромелалгия включена в раздел "Болезни системы кровообращения" и идентифицируется кодом I73.81. MeSH Согласно базе данных MeSH (Medical Subject Headings), эритромелалгия классифицируется под уникальным идентификатором D004916. OMIM Согласно базе данных OMIM (NCBI Online Mendelian Inheritance in Man), первичная эритромелалгия зарегистрирована под номером 133020.

Симптомы и признаки

Наиболее выраженными симптомами эритромелалгии являются эпизоды эритемы, отёки, болезненная глубокая ноющая боль в мягких тканях (обычно иррадиирующая или стреляющая) и болезненность, сопровождающиеся жгучей болью, преимущественно в конечностях. Эти симптомы часто симметричны и чаще поражают нижние конечности, чем верхние. Симптомы могут также затрагивать уши и лицо. При вторичной эритромелалгии приступы обычно предшествуют основному первичному заболеванию и провоцируются им. При первичной эритромелалгии приступы могут длиться от часа до нескольких месяцев и возникать нечасто или часто, несколько раз в день. Приступы чаще всего возникают ночью, что может существенно нарушать сон. Распространенными триггерами дневных приступов являются физическая нагрузка, нагревание пораженных конечностей, употребление алкоголя или кофеина, а также любое давление на конечности. У некоторых пациентов приступы могут провоцироваться употреблением сахара и даже дыни. Многие люди с первичной эритромелалгией избегают ношения обуви или носков, поскольку известно, что тепло, которое они создают, может спровоцировать приступ. Симптомы могут проявляться постепенно и нарастать, иногда требуя нескольких лет, чтобы стать достаточно интенсивными для обращения за медицинской помощью. В других случаях симптомы возникают внезапно и в полном объеме. Эпидемическая эритромелалгия характеризуется жгучей болью в пальцах ног и подошвах стоп, сопровождающейся покраснением стоп, венозной конгестией и отёком; у некоторых пациентов может наблюдаться лихорадка, сердцебиение, головная боль и боль в суставах. В эпидемии 1987 года в Хубэе у 60,6% пациентов была простуда перед началом эритромелалгии, а у 91,2% – фарингит.

Побочный эффект лекарства

Несколько лекарственных препаратов, включая верапамил и нифедипин, а также производные спорыньи, такие как бромокриптин и перголид, были связаны с медикаментозно-индуцированной эритромелалгией.

Отравление грибами

Потребление двух видов родственных грибов, Clitocybe acromelalga из Японии и Clitocybe amoenolens из Франции, привело к нескольким случаям эритромеалгии, вызванной употреблением грибов, продолжительностью от 8 дней до 5 месяцев.

Возможная инфекционная причина

Эпидемическая форма этого синдрома встречается у учеников средних школ в сельских районах Китая. В 1987 году в провинции Хубэй (Китай) произошла крупная эпидемия эритромелалгии, которая характеризовалась жгучей болью в пальцах ног и на подошвах стоп, сопровождающейся покраснением, застоем крови и отёком стоп; у некоторых пациентов наблюдались лихорадка, сердцебиение, головная боль и боли в суставах. У 60,6% пациентов была простуда перед началом эритромелалгии, а у 91,2% – фарингит. Серологическая характеристика позволяет легко отличить человеческий ERPV от вируса экторомелии и вируса вакцинии с помощью тестов на перекрестную нейтрализацию и снижение количества бляшек.

Диагноз

Эритромеалгия – это состояние, диагностировать которое сложно, поскольку специфических тестов для ее выявления не существует. Однако, во время обострений микроскопически наблюдается снижение плотности капилляров, а у пациента отмечается ухудшение капиллярного кровотока. Другой возможный тест – попросить пациента поднять ноги и оценить изменение цвета кожи (от красного к бледноватому). Университетские клиники проводят количественное сенсорное тестирование нервов, исследование вызванных лазером потенциалов, потоотделение и тест на плотность сенсорных нервных волокон эпидермиса (объективный тест для выявления сенсорной нейропатии мелких волокон). Из-за вышеперечисленных факторов пациентам часто приходится долго ждать постановки диагноза. После исключения вторичной эритромеалгии – см. ниже – можно приступать к разработке плана лечения. Некоторые заболевания проявляются симптомами, схожими с эритромеалгией. Например, комплексный региональный болевой синдром (КРБС) характеризуется сильной жгучей болью и покраснением, однако эти симптомы часто односторонние (в отличие от симметричных) и могут быть локализованы в проксимальных отделах, а не только в дистальных. Кроме того, приступы, спровоцированные теплом и облегчаемые охлаждением, при КРБС встречаются реже. Эритромеалгия иногда является следствием других заболеваний. Ниже приведен частичный список заболеваний, способных спровоцировать эритромеалгию. Отзывы некоторых пациентов с ЭМ привели к снижению частоты использования определенных методов лечения, поскольку они считают их эффективными лишь в течение короткого времени. Жизнь с эритромеалгией может значительно ухудшить качество жизни, приводя к неспособности работать, ограничению подвижности, депрессии и социальной изоляции; требуется более широкое обучение медицинских работников. Как и при многих редких заболеваниях, пациентам с ЭМ часто требуются годы, чтобы получить диагноз и начать соответствующее лечение. Исследования генетических мутаций продолжаются, но клинических исследований, посвященных жизни с эритромеалгией, недостаточно. Фармацевтические компании активно ищут решения для облегчения боли, подобной той, что возникает при эритромеалгии.

Erythromelalgia is a difficult condition to diagnose as there are no specific tests available. However, reduced capillary density has been observed microscopically during flaring; and reduced capillary perfusion is noted in the patient. Another test that can be done is to have the patient elevate their legs, and note the reversal (from red to pale) in skin color. Tests done at universities include quantitative sensory nerve testing, laser evoked potentials, sweat testing and epidermal sensory nerve fiber density test (which is an objective test for small fiber sensory neuropathy). Due to the aforementioned factors, patients may face delays in diagnosis. Once it has been established that it is not secondary erythromelalgia — see below — a programme of management can be put in place. Some diseases present with symptoms similar to erythromelalgia. Complex regional pain syndrome (CRPS), for instance, presents with severe burning pain and redness except these symptoms are often unilateral (versus symmetric) and may be proximal instead of purely or primarily distal. Furthermore, attacks triggered by heat and resolved by cooling are less common with CRPS. Erythromelalgia is sometimes caused by other disorders. A partial list of diseases known to precipitate erythromelalgia is below. Feedback from some EM patients has led to reduction in usage as they believe it is only effective for short periods. Living with erythromelalgia can result in a deterioration in quality of life resulting in the inability to function in a work place, lack of mobility, depression, and is socially alienating; much greater education of medical practitioners is needed. As with many rare diseases, many people with EM end up taking years to get a diagnosis and to receive appropriate treatment. Research into the genetic mutations continues but there is a paucity of clinical studies focusing on living with erythromelalgia. There is much urgency within pharmaceutical companies to provide a solution to those who suffer with pain such as that with erythromelalgia.

Облегчение боли

Пациенты испытывают облегчение, охлаждая кожу. Всех пациентов необходимо предупредить о недопустимости прикладывания льда непосредственно к коже, поскольку это может вызвать мацерацию кожи, незаживающие язвы, инфекцию, некроз и даже ампутацию в тяжелых случаях. Пациентам с легкими проявлениями может быть достаточно обезболивающего эффекта от трамадола или амитриптилина. Однако пациенты с более тяжелыми и распространенными симптомами ЭМ могут получить облегчение только опиоидными препаратами. Opana ER оказался эффективным для многих в США, а в Великобритании – морфин пролонгированного действия. Эти мощные и потенциально вызывающие зависимость препараты могут быть назначены пациентам только после того, как они испробовали практически все другие виды анальгетиков безрезультатно. (Эта задержка в адекватном обезболивании может быть вызвана обязательной или юридически установленной страховой терапией, или же чрезмерной осторожностью врачей.) Комбинация Cymbalta (дулоксетин) и Lyrica (прегабалин) также показала свою эффективность в контроле боли, но многие пациенты с ЭМ обнаружили, что эта комбинация вызывает побочные эффекты, которые они не могут переносить.

Ампутация

Из-за сильной боли при эритромеалгии и недостатка эффективных обезболивающих препаратов в то время, существуют зафиксированные случаи ампутации поражённой конечности, начиная с 1903 года. В 1903 году Х. Батти Шоу сообщил о трёх случаях, когда боль была настолько невыносимой, а поражённые конечности настолько нефункциональными, что была выполнена ампутация.

Отличия от болезни Рейно

Еще в 1899 году Томас Барлоу подробно описал контраст между эритромелалгией и болезнью Рейно следующим образом: зависимое положение приводит к значительному усилению темно-красного или фиолетового оттенка пораженной конечности; артерии в этом положении конечности могут сильно пульсировать; боль является распространенным симптомом, иногда постоянным, особенно когда конечность находится в зависимом положении или на нее оказывается давление; в холодную погоду или при применении холода состояние облегчается; с другой стороны, тепло и летняя погода усиливают боль; чувствительность не нарушена, но может быть повышена; местная температура пораженных участков может повышаться или понижаться; гангрена не развивается; поражение асимметрично; наблюдается определенная отечность, иногда с ямкой при надавливании, иногда без; разрезы, даже вплоть до кости, оказываются неэффективными; чрезмерной боли при надавливании на нервы, иннервирующие пораженные участки, не отмечается; мышечная атрофия присутствует, но объясняется неиспользованием конечности и не так выражена, как при заболеваниях периферических нервов; признаков дегенерации нервов в пораженных участках не обнаружено; глубокие рефлексы, за редкими исключениями, не снижены.