Ацикловир: Противовирусный препарат против герпеса, ветряной оспы и опоясывающего лишая.

Введение

Антивирусный препарат, используемый против герпеса, ветряной оспы и опоясывающего лишая.

| bioavailability = 15–20% (при приеме внутрь)
| protein bound = 9–33%
является противовирусным средством. В основном используется для лечения инфекций, вызванных вирусом простого герпеса, ветряной оспой и опоясывающим лишаем. Его можно принимать внутрь, наносить в виде крема или вводить инъекционно. Распространенные побочные эффекты включают тошноту и диарею. Считается безопасным во время грудного вскармливания. Ацикловир является аналогом нуклеозида, имитирующим гуанозин. Он входит в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения. Доступен в качестве дженерика и продается под многими торговыми названиями по всему миру. В 2021 году он был 169-м наиболее часто назначаемым лекарством в Соединенных Штатах, с более чем 3 миллионами рецептов.

Беременность

CDC и другие организации заявляют, что ацикловир может быть использован при тяжелых рецидивах или первых эпизодах генитального герпеса. При тяжелых HSV-инфекциях (особенно диссеминированных) также может применяться внутривенный ацикловир. Исследования на мышах, кроликах и крысах (в дозах, более чем в 10 раз превышающих эквивалентные дозы для человека), проведенные в период органогенеза, не выявили врожденных дефектов. Однако на 10-й день беременности были обнаружены аномалии головы и хвоста. Ацикловир выделяется с грудным молоком, поэтому кормящим женщинам следует соблюдать осторожность. Ограниченные исследования показали, что новорожденный, находящийся на грудном вскармливании, подвергается воздействию примерно 0,3 мг/кг/сутки после перорального приема ацикловира матерью. Если у кормящей матери имеются герпетические поражения в области соска или вокруг него, следует прекратить грудное вскармливание.

Системная терапия

Частые побочные реакции (≥1% пациентов), связанные с системной терапией ацикловиром (перорально или внутривенно), включают тошноту, рвоту, диарею, энцефалопатию (только при внутривенном применении), реакции в месте инъекции (только при внутривенном применении) и головную боль. При высоких дозах сообщалось о галлюцинациях. Нечастые побочные эффекты (0,1–1% пациентов) включают возбуждение, головокружение, спутанность сознания, головокружение, отек, артралгию, боль в горле, запор, боль в животе, выпадение волос, сыпь и слабость. Редкие побочные эффекты (<0,1% пациентов) включают кому, судороги, нейтропению, лейкопению, кристаллурию, анорексию, утомляемость, гепатит, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру и анафилаксию.

Метаболит ацикловира 9-карбоксиметоксиметилгуанин (9 CMMG) показал свою роль в развитии нежелательных неврологических реакций, особенно у пожилых людей и пациентов с нарушенной функцией почек.

Местоположение

Актуальный крем ацикловира обычно сопровождается (≥1% пациентов) сухой или шелушащейся кожей или временным жжением/покалыванием. Редкие нежелательные эффекты включают эритему или зуд. Пробенцид: в исследованиях, где пробенцид применялся одновременно с ацикловиром, сообщалось об увеличении периода полувыведения ацикловира, а также о снижении выведения с мочой и почечного клиренса. Зидовудин: хотя зидовудин часто назначают вместе с ацикловиром пациентам с ВИЧ, в как минимум одном случае была зарегистрирована невротоксичность у пациента, у которого наблюдалась выраженная сонливость и вялость через 30–60 дней после внутривенного введения ацикловира; симптомы исчезли после отмены ацикловира.

Обнаружение в биологических жидкостях

Ацикловир можно количественно определить в плазме или сыворотке крови для мониторинга накопления препарата у пациентов с нарушением функции почек или для подтверждения диагноза отравления при острой передозировке.

Механизм действия

Ацикловир преобразуется вирусной тимидинкиназой в ацикловирмонофосфат, который затем преобразуется киназами клеток-хозяев в ацикловиртрифосфат (ACV TP, также известный как ацикло-ГТФ). Его монофосфатная форма также включается в вирусную ДНК, вызывая обрыв цепи.

Сопротивление

Резистентность к ацикловиру встречается редко у людей с нормально функционирующей иммунной системой, но более распространена (до 10%) у людей с иммунодефицитом, находящихся на хронической противовирусной профилактике (реципиенты трансплантатов, люди с синдромом приобретенного иммунодефицита, вызванным ВИЧ-инфекцией). Механизмы резистентности вируса простого герпеса (HSV) включают дефицит вирусной тимидинкиназы, а также мутации в вирусной тимидинкиназе или ДНК-полимеразе, изменяющие чувствительность к субстрату.

Фармакокинетика

Ацикловир плохо растворим в воде и обладает низкой пероральной биодоступностью (15–30%), поэтому для достижения высоких концентраций требуется внутривенное введение. При пероральном применении максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1–2 часа. Согласно Биофармацевтической Классификационной Системе, ацикловир относится к классу III, то есть является растворимым веществом с низкой проницаемостью в кишечнике. Ацикловир характеризуется высокой скоростью распределения; связывание с белками плазмы составляет от 9 до 33%. Период полувыведения (t1/2) ацикловира зависит от возрастной группы: у новорожденных t1/2 составляет 4 часа, у детей в возрасте от 1 до 12 лет – 2–3 часа, а у взрослых – 3 часа. На первом этапе 2,6-дихлоропурин алкилировали 1-бензоилокси-2-хлорометоксиэтаном. Хлорная группа в 6-м положении гетероциклического кольца более реакционноспособна, чем хлор во 2-м положении, поэтому она может быть селективно замещена аминогруппой, которая затем была превращена в амид с использованием азотистой кислоты. В заключение, оставшийся хлор был замещен аминогруппой ацикловира посредством реакции с аммиаком в метаноле. Данный синтез и другие методы получения соединения были описаны в литературе.

История

Ацикловир рассматривался как начало новой эры в противовирусной терапии, поскольку он отличается высокой селективностью и низкой цитотоксичностью. Его соавторами были Говард Шеффер, который работал с Робертом Винсом, С. Биттнером и С. Гурварой над аденозиновым аналогом ациклоаденозином, проявившим перспективную противовирусную активность. В 1979 году был выдан патент США на ацикловир, где Говард Шеффер указан в качестве изобретателя. Позже Роберт Винс изобрел абакавир, нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (НИОТ) для лечения пациентов с ВИЧ. Элион была удостоена Нобелевской премии по физиологии и медицине в 1988 году, в том числе за разработку ацикловира. В 1995 году в медицинскую практику был введен пролекарственный препарат валацикловир, который после всасывания в организме преобразуется в ацикловир. В 2009 году в США был одобрен препарат Xerese – комбинация ацикловира с кремом гидрокортизона – для раннего лечения рецидивирующего герпеса labialis (простуды на губах) с целью снижения риска образования язвенных высыпаний и сокращения времени заживления у взрослых и детей старше шести лет.

Имена

Ацикловир — международное непатентованное наименование (INN) и британское утвержденное наименование (BAN), а ацикловир — принятое название в США (USAN) и прежнее британское утвержденное наименование. Изначально препарат продавался под торговой маркой Zovirax; патенты истекли в 1990-х годах, и с тех пор он выпускается в виде дженериков под различными торговыми названиями по всему миру.