Герпеске, қызылшаға және белдемеге қарсы қолданылатын дәрі

Кіріспе

Герпес, талма және шел ауруларына қарсы қолданылатын вирусқа қарсы дәрі.

| bioavailability = 15–20% (ауыз арқылы)
| protein bound = 9–33% – вирусқа қарсы дәрілік препарат. Ол негізінен герпес симплекс вирусы инфекцияларын, талманы және шел ауруын емдеу үшін қолданылады. Оны ауызға ішуге, крем түрінде қолдануға немесе инъекция жасауға болады. Көбінесе іш ауруы және диарея сияқты жағынқы әсерлер кездеседі. Емшек беру кезінде қауіпсіз деп есептеледі. Ацикловир – гуанозинге ұқсас нуклеозидтік аналог. Бұл дәрі Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымының "Көредігілік дәрілер тізіміне" енген. Ол жалпы қолданыстағы дәрі ретінде сатылады және әлем бойынша көптеген саудалық атаулармен қол жетімді. 2021 жылы АҚШ-та 3 миллионнан астам рецепт бойынша тағайындалған дәрілердің ішінде 169-шы орынды иеленді.

Жүктілік

CDC және басқа да ұйымдар, жыныс мүшелерінің герпесінің ауыр қайталану кезінде немесе алғашқы эпизодтарында ацикловир қолдануға болатынын хабарлады. Ауыр HSV инфекцияларында (әсіресе тараған HSV) IV ацикловир де қолданылуы мүмкін. Жүктілік кезеңінде органогенез барысында тышқандарда, қояндарда және егеуқұйрықтарда (адамдарға қолданылатын дозадан 10 есе артық дозаларда) жүргізілген зерттеулерде туа біткен кемістіктер анықталған жоқ. Дегенмен, жүктіліктің 10-шы күнінде бас және құйрық аномалиялары байқалды. Ацикловир ана сүтіне өтеді, сондықтан бала емізу кезінде сақтық таныту қажет. Шешілген зерттеулерге сәйкес, анаға ацикловирді ауыз арқылы қабылдаған кезде, емшектегі нәресте тәулігіне шамамен 0,3 мг/кг мөлшеріне ұшырайды. Егер ананың сүтінде немесе оның айналасында герпестік жаралар пайда болса, балаға сүт беруден бас тарту керек.

Жүйелік терапия

Жүйелік ацикловирмен (ауызша немесе тамырға енгізу арқылы) емдеуге байланысты жиі кездесетін (науастардың ≥1% - ында) жағымсыз реакцияларға: құсу, лоқсығу, диарея, энцефалопатия (тек тамырға енгізу кезінде), инъекция жасалған жердегі реакциялар (тек тамырға енгізу кезінде) және бас ауруы жатады. Жоғары дозаларда галлюцинациялар туралы хабарланған. Аз жиі кездесетін жағымсыз әсерлерге (науастардың 0,1–1% - ында) алағайлау, бас қызылу, санасы шатасу, қызылша, ісіну, буын ауруы, тамақ ауруы, іш қату, іш ауруы, шаш түсіру, бөртпе және әлсіздік жатады. Сирек кездесетін жағымсыз әсерлерге (науастардың <0,1% - ында) кома, ұстамалар, нейтропения, лейкопения, кристаллурия, анорексия, шаршау, гепатит, Стивенс-Джонсон синдромы, токсикалық эпидермалық некролиз, тромбоздық тромбоцитопениялық пурпура, анафилаксия жатады.

Ацикловирдің 9-карбоксиметоксиметилгуанин (9 КММГ) метаболиті неврологиялық жағымсыз құбылыстарда, әсіресе егде жастағы адамдарда және бүйрек функциясы төмендегендерде маңызды рөл атқаратыны көрсетілген.

Жергілікті емдеу

Ацикловир жергілікті кремі жиі (науқастардың ≥1%) келесілермен байланысты: терінің құрғауы немесе қабыршақтануы, сондай-ақ уақытша тітіркену/күйдіру сезімі. Сирек кездесетін жағымсыз әсерлерге эритема немесе қышу жатады. Пробенцид: Пробенцид пен ацикловирді бірге қолданған зерттеулерде ацикловирдің жартылай ыдырау кезеңінің ұзарғаны, сондай-ақ зәрмен шығарылуының және бүйрек арқылы тазалануының төмендегені көрсетілген. Зидовудин: Ацикловирмен бірге ВИЧ жұқтырған науқастарға жиі берілсе де, кем дегенде бір науқаста ацикловирді тамырға енгізгеннен кейін 30-60 күннен кейін қатты ұйқышылдық және әлсіздік пайда болған нейротоксикалық әсері тіркелді; ацикловирді тоқтатудан кейін симптомдар басылды.

Биологиялық сұйықтықтарды анықтау

Бүйрек функциясы бұзылған пациенттерде дәрінің жиналуын қадағалау үшін немесе жедел дозадан асып кеткен жағдайда улану диагнозын растау үшін ацикловир плазмада немесе қан сарысуында мөлшерленуі мүмкін.

Әрекет ету механизмі

Ацикловир вирустық тимидинкиназа арқылы ацикловир монофосфатына түрлендіріледі, содан кейін жасуша киназалары оны ацикловир трифосфатына (ACV TP, сондай-ақ ацикло GTP деп те аталады) түрлендіреді. Оның монофосфат түрі вирус ДНК-сына еніп, тізбек тоқтауға себеп болады.

Қарсылық

Ацикловирге қарсы тұру иммундық жүйесі қалыпты адамдарда сирек кездеседі, бірақ иммунодефициттері бар адамдарда (ХИВ инфекциясынан туындаған иммунодефицит синдромы бар адамдар, трансплантация жасағандар) созылмалы вирустық қарсы профилактика қолданылғанда (профилактика) көбірек таралған (10% дейін). HSV-де қарсы тұру механизмдеріне вирустық тимидинкиназаның жеткіліксіздігі; субстратқа сезімталдығын өзгертетін вирустық тимидинкиназаға немесе ДНК полимеразаға мутациялар кіреді.

Фармакокинетика

Ацикловир суда нашар ериді және ауызға қабылдағанда биожетімділігі төмен (15–30%), сондықтан жоғары концентрация қажет болғанда, көктамырға енгізу қажет. Ауызбен қабылдаған кезде плазмадағы ең жоғары концентрация 1–2 сағаттан кейін жетеді. Биофармацевтикалық жіктеу жүйесіне сәйкес, ацикловир III сыныптағы препарат, яғни ерігіш, бірақ ішекте нашар сіңеді. Ацикловирдің таралу деңгейі жоғары; ақуызға байланысу 9–33% аралығында болады. Ацикловирдің жартылай шығарылу кезеңі (t1/2) жас тобына қарай өзгереді; жаңа туған нәрестелерде t1/2 4 сағат, 1–12 жас аралығындағы балаларда t1/2 2–3 сағат, ал ересектерде t1/2 3 сағатқа тең. Бірінші қадамда 2,6-дихлоропурин 1-бензойлокси-2-хлорметоксиэтанмен алкилдендірілді. Гетероциклді сақинаның 6-орындағы хлор тобы 2-орындағы хлорға қарағанда белсендірек, сондықтан оны таңдамалы түрде амин тобымен алмастыруға болады, ол кейін азот қышқылы қолданып амидке айналдырылды. Соңында, қалған хлор метанолдағы аммиак көмегімен ацикловирдің амин тобымен алмастырылды. Бұл синтез және қосылысты дайындаудың басқа әдістері қарастырылды.

Тарих

Ацикловир вирусқа қарсы терапияның жаңа дәуірі ретінде қарастырылды, себебі ол өте таңдамалы және цитотоксикалық әсері төмен. Оны Говард Шеффер Роберт Винс, С. Биттнер және С. Гурварамен аденозин аналогы – ациклоаденозин бойынша жұмыс істегеннен кейін тапты, ол перспективті вирусқа қарсы белсенділік көрсетті. 1979 жылы ацикловирға авторлық құқық Шафферге берілген АҚШ патенты шықты. Кейіннен Винс ВИЧ-пен ауыратын науқастарға арналған nRTI дәрісі – абакавирді ойлап тапты. Элион 1988 жылғы медицина саласындағы Нобель сыйлығын, ішінара, ацикловирді жасағаны үшін алды. 1995 жылы ацикловирге ұқсас продәрмелі түрі – валацикловир медициналық қолданысқа енгізілді. Ол организмге сіңгеннен кейін ацикловирге айналады. 2009 жылы АҚШ-та ацикловирді гидрокортизон кремімен бірге қолданып, қайталанатын ерін герпесін (суық ісік) ерте емдеуге рұқсат берілді, бұл жараның ойылуын азайтуға және ересектер мен алты жастан асқан балаларда жараның жазылу уақытын қысқартуға бағытталған.

Аттар

Ацикловир – халықаралық патентсіз атауы (INN) және британдық бекітілген атауы (BAN), ал ацикловир – АҚШ қабылданған атауы (USAN) және бұрынғы британдық бекітілген атауы. Алғаш рет ол Зовиракс деген атпен сатылды; патенттері 1990-жылдары тоқтап, содан бері ол жалпы қолданыстағы препарат болып, әлем бойынша көптеген саудалық аттармен сатылуда.