Введение

Лекарственное средство

Третиноин, также известный как все-транс-ретиноевая кислота (ATRA), – это лекарственное средство, используемое для лечения акне и острого промиелоцитарного лейкоза. При акне его применяют к коже в виде крема, геля или мази. Местный третиноин также является наиболее изученной ретиноидной терапией при фотостарении. Распространенные побочные эффекты при использовании в виде крема ограничиваются кожей и включают покраснение, шелушение и повышенную чувствительность к солнечному свету. Он входит в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения. Третиноин доступен в виде дженериков. В 2021 году он был 206-м наиболее часто назначаемым лекарством в Соединенных Штатах, по результатам более чем 2 миллионов рецептов.

Акне

Третиноин чаще всего используется для лечения угревой сыпи. Иногда его применяют в сочетании с другими местными средствами от угревой сыпи для улучшения их проникновения. Помимо лечения активных угрей, ретиноиды ускоряют рассасывание поствоспалительной гиперпигментации, возникающей после угревой сыпи. Он также эффективен в качестве поддерживающей терапии для пациентов, хорошо ответивших на начальное лечение, что позволяет сократить длительное применение антибиотиков при лечении угревой сыпи.

Фотостаревание

Фотостарение – это преждевременное старение кожи, вызванное длительным и повторным воздействием солнечного излучения. Признаки фотостарения включают мелкие и глубокие морщины, изменение пигментации кожи и снижение эластичности. При местном применении ретиноиды в коже человека стимулируют выработку коллагена, индуцируют гиперплазию эпидермиса и уменьшают атипию кератиноцитов и меланоцитов. Местный третиноин является наиболее изученным ретиноидным средством для лечения фотостарения. Его можно использовать при легкой и тяжелой степени фотостарения у людей с любым типом кожи. Обычно для оценки улучшения требуется несколько недель или месяцев регулярного применения. Несмотря на то, что исследования проводились в течение двух лет, терапию можно продолжать неограниченно долго. В качестве альтернативы можно использовать поддерживающий режим с более низкой концентрацией или менее частым применением препарата.

Левкемия

Третиноин используется для достижения ремиссии у пациентов с острым промиелоцитарным лейкозом (APL), у которых обнаружена мутация (транслокация t(15;17), приводящая к образованию гена PML::RARα-фьюжн). Он не применяется для поддерживающей терапии. Данные о влиянии третиноина в сочетании с химиотерапией у пациентов с острым миелоидным лейкозом, отличным от APL, в отношении диареи, тошноты/рвоты и сердечной токсичности III/IV степени крайне ненадежны. Более того, добавление третиноина к химиотерапии, вероятно, не оказывает существенного влияния на смертность, рецидив, прогрессирование заболевания, смертность в ходе исследования и развитие инфекций III/IV степени.

Использование на коже

Местный третиноин предназначен только для наружного применения на коже и не должен наноситься на глаза или слизистые оболочки. Распространенные побочные эффекты включают раздражение кожи, покраснение, отек и образование пузырей. Если раздражение является проблемой, можно рассмотреть уменьшение частоты применения до одного раза в две или три ночи, а частоту применения можно увеличивать по мере улучшения переносимости. Мелкое шелушение кожи, которое часто наблюдается, можно аккуратно удалить с помощью мочалки. При необходимости можно также использовать некомедогенный увлажняющий крем для лица. Может быть полезно отложить нанесение ретиноида как минимум на 20 минут после умывания и высушивания лица. Местные ретиноиды не являются истинными фотосенсибилизаторами, но люди, использующие местные ретиноиды, сообщают о симптомах повышенной чувствительности к солнечному свету. Это связывают с истончением рогового слоя, что приводит к снижению защитного барьера против ультрафиолетового излучения, а также с повышенной чувствительностью из-за наличия кожного раздражения.

Левкемия

В пероральной форме препарата содержатся предостережения в чёрной рамке относительно рисков синдрома ретиноевой кислоты и лейкоцитоза. При лечении акне третиноин (вместе с другими ретиноидами) является производным витамина А, действующим путём связывания с двумя семействами ядерных рецепторов в кератиноцитах: рецепторами ретиноевой кислоты (RAR) и рецепторами ретиноида X (RXR). Комплекс ретиноидных рецепторов конкурирует за коактиваторные белки AP-1, ключевого транскрипционного фактора, участвующего в воспалении. Более того, третиноин и ретиноиды могут усиливать проникновение других местных препаратов для лечения акне. Нестабильность в присутствии света и окислителей привела к разработке новых лекарственных форм. При воздействии микрокапсулированного третиноина на пероксид бензоила и свет происходит лишь 1% деградации примерно через 4 часа и только 13% через 24 часа. Кроме того, исследования показали, что третиноин играет регуляторную роль в G1/S-переходе клеток нейробластомы, влияя на активность ключевых киназ. Анализ обогащения субстратов киназ выявил повышенную активность CDK5 и сниженную активность CDK2 во время нейронной дифференцировки, индуцированной третиноином. Это изменение указывает на то, что третиноин влияет на множество белков, участвующих в G1/S-переходе, что приводит к координации остановки клеточного цикла и ингибированию пролиферации. Удлиняя продолжительность фазы G1, третиноин позволяет клеткам нейробластомы интегрировать сигналы окружающей среды и реагировать на сигналы дифференцировки, способствуя их дифференцировке и определению специализированной клеточной судьбы вместо продолжения пролиферации.

Биосинтез

Третиноин синтезируется из бета-каротина. Бета-каротин сначала расщепляется с образованием бета-каротин 15 15'-монооксигеназы, при этом двойная связь в положении 1 окисляется до эпоксида. Эпоксид подвергается атаке водой, формируя диол в положении 1. NADH, выступая в качестве восстановителя, восстанавливает алкогольную группу до альдегидов.

История

Третиноин был разработан Джеймсом Фултоном и Альбертом Клигманом для лечения акне, когда они работали в Университете Пенсильвании в 1960-х годах. Испытания первой фазы, первые, проведенные на людях, были проведены на заключенных тюрьмы Холмсбург в рамках длительной практики нетерапевтических и неэтичных экспериментов над заключенными этой тюрьмы. Университет Пенсильвании владел патентом на Retin A и передал его фармацевтическим компаниям по лицензии.

Этимология

Происхождение названия третиноина неясно, хотя несколько источников сходятся во мнении (один с определенной вероятностью), что оно, вероятно, образовано от *trans* + retinoic [acid] + *in*, что представляется логичным, поскольку третиноин является *all-trans*-изомером ретиноевой кислоты. Название изотретиноин состоит из того же корня, что и третиноин, с добавлением приставки *изо-*. Что касается произношения, то следующие варианты применимы как к третиноину, так и к изотретиноину. Учитывая, что ретиноевая кислота произносится как /rɛtɪˈnoʊɪk/, естественно, что /trɛtɪˈnoʊɪn/ является распространенным произношением. В словарях также указывается произношение /trɪˈtɪnoʊɪn/ (триТИНоин).