Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Нестероидный противовоспалительный препарат
Nonsteroidal anti inflammatory drug
Рофекоксиб – это селективный нестероидный противовоспалительный препарат (НПВП) COX-2. Он был разработан компанией Merck & Co. для лечения остеоартрита, ревматоидного артрита, ювенильного ревматоидного артрита, острых болевых синдромов, мигрени и дисменореи. Рофекоксиб был одобрен в США Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) в мае 1999 года и продавался под торговыми марками Vioxx, Ceoxx и Ceeoxx. Рофекоксиб отпускался по рецепту в виде таблеток и пероральной суспензии. Рофекоксиб получил широкое распространение среди врачей, лечащих пациентов с артритом и другими состояниями, вызывающими хроническую или острую боль. Во всем мире рофекоксиб был назначен более чем 80 миллионам человек. В сентябре 2004 года Merck добровольно отозвала рофекоксиб с рынка из-за опасений по поводу повышенного риска сердечного приступа и инсульта, связанных с длительным применением в высоких дозах. Merck отозвала препарат после раскрытия информации о том, что компания скрывала данные о рисках, связанных с рофекоксибом, от врачей и пациентов в течение более пяти лет, что, предположительно, привело к 88 000–140 000 случаев серьезных заболеваний сердца. Рофекоксиб стал одним из наиболее широко используемых препаратов, когда-либо изъятых с рынка. За год до изъятия Merck получила от продаж Vioxx доход в размере 2,5 миллиарда долларов США. В 2005 году FDA опубликовало заключение, согласно которому риски серьезных сердечно-сосудистых (СС) событий, по данным долгосрочных контролируемых клинических испытаний, сопоставимы как для неселективных НПВП, так и для селективных препаратов COX-2, таких как рофекоксиб. На основании данных, накопленных до 2015 года, FDA подтвердило вероятность повышенного риска серьезных нежелательных СС-событий при применении селективных и неселективных НПВП, зависящую от дозы и продолжительности лечения. В ноябре 2017 года компания Tremeau Pharmaceuticals, базирующаяся в штате Массачусетс, объявила о планах вернуть рофекоксиб (TRM 201) на рынок для лечения гемофильной артропатии (ГА). Tremeau сообщила, что FDA предоставило TRM 201 (рофекоксиб) статус лекарственного средства-сироты для лечения ГА и что компания получила отзывы FDA относительно плана разработки. ГА – это дегенеративное заболевание суставов, вызванное рецидивирующими внутрисуставными кровоизлияниями. Это основная причина заболеваемости у пациентов с гемофилией, и в настоящее время в Соединенных Штатах не существует одобренных методов лечения. Традиционные НПВП не рекомендуются для применения в этой группе пациентов из-за их влияния на агрегацию тромбоцитов и риска развития язв желудочно-кишечного тракта, а высокопотентные опиоиды в настоящее время являются стандартом лечения ГА.
Rofecoxib is a COX 2 selective nonsteroidal anti inflammatory drug (NSAID). It was marketed by Merck & Co. to treat osteoarthritis, rheumatoid arthritis, juvenile rheumatoid arthritis, acute pain conditions, migraine, and dysmenorrhea. Rofecoxib was approved in the US by the US Food and Drug Administration (FDA) in May 1999, and was marketed under the brand names Vioxx, Ceoxx, and Ceeoxx. Rofecoxib was available by prescription in both tablets and as an oral suspension. Rofecoxib gained widespread use among physicians treating patients with arthritis and other conditions causing chronic or acute pain. Worldwide, over 80 million people were prescribed rofecoxib at some time. In September 2004, Merck voluntarily withdrew rofecoxib from the market because of concerns about increased risk of heart attack and stroke associated with long term, high dosage use. Merck withdrew the drug after disclosures that it withheld information about rofecoxib's risks from doctors and patients for over five years, allegedly resulting in between 88,000 and 140,000 cases of serious heart disease. Rofecoxib was one of the most widely used drugs ever to be withdrawn from the market. In the year before withdrawal, Merck had sales revenue of US$2.5 billion from Vioxx. In 2005, the FDA issued a memorandum concluding that risks for serious cardiovascular (CV) events seem to be as great for nonselective NSAIDs as for COX 2–selective agents such as rofecoxib, according to long term, controlled clinical trials. Based on data up to 2015, the FDA reasserted the likelihood of an increased risk of serious adverse CV events from COX 2–selective and nonselective NSAIDs, dependent on dose and duration. In November 2017, Massachusetts based Tremeau Pharmaceuticals announced its plan to return rofecoxib (TRM 201) to market as a treatment for hemophilic arthropathy (HA). Tremeau announced that the FDA had granted an orphan designation for TRM 201 (rofecoxib) for the treatment of HA, and that they had received FDA feedback on their development plan. HA is a degenerative joint disease caused by recurrent intra articular bleeding. It is the largest cause of morbidity in patients with hemophilia and has no currently approved treatment options in the United States. Traditional NSAIDs are avoided in this population due to their effects on platelet aggregation and risk of gastrointestinal ulcers, and high potency opioids are the current standard of care in treating HA.
Способ действия
Циклооксигеназа (COX) имеет две хорошо изученные изоформы, называемые COX 1 и COX 2. COX 1 обеспечивает синтез простагландинов, ответственных за защиту слизистой оболочки желудка, а COX 2 – синтез простагландинов, ответственных за боль и воспаление. Создание "селективных" НПВС, ингибирующих COX 2, но не COX 1, позволяет достичь такого же обезболивающего эффекта, как и при применении традиционных НПВС, но со значительно сниженным риском развития смертельных или тяжелых язв желудка и двенадцатиперстной кишки. Рофекоксиб является селективным ингибитором COX 2, или "коксиб". Хотя класс коксибов включает несколько препаратов, степень селективности в отношении COX 2 у них различается: целекоксиб (Celebrex) обладает наименьшей селективностью к COX 2, в то время как рофекоксиб (Vioxx), валдекоксиб (Bextra) и эторикоксиб (Arcoxia) – высокой. На момент изъятия с рынка рофекоксиб был единственным коксибом, одобренным в США, наличие клинических данных о его превосходстве над традиционными НПВС в плане безопасности для желудочно-кишечного тракта было подтверждено. Это в значительной степени основывалось на исследовании VIGOR (Vioxx GI Outcomes Research), в котором сравнивались эффективность и профили побочных эффектов рофекоксиба и напроксена.
Cyclooxygenase (COX) has two well studied isoforms, called COX 1 and COX 2. COX 1 mediates the synthesis of prostaglandins responsible for protection of the stomach lining, while COX 2 mediates the synthesis of prostaglandins responsible for pain and inflammation. By creating "selective" NSAIDs that inhibit COX 2, but not COX 1, the same pain relief as traditional NSAIDs is offered, but with greatly reduced risk of fatal or debilitating peptic ulcers. Rofecoxib is a selective COX 2 inhibitor, or "coxib". Though the class of coxibs includes several agents, degrees of COX 2 selectivity vary among them, with celecoxib (Celebrex) being the least COX 2 selective, and rofecoxib (Vioxx), valdecoxib (Bextra), and etoricoxib (Arcoxia), being highly COX 2 selective. At the time of its withdrawal, rofecoxib was the only coxib approved in the United States with clinical evidence of its superior gastrointestinal adverse effect profile over conventional NSAIDs. This was largely based on the VIGOR (Vioxx GI Outcomes Research) study, which compared the efficacy and adverse effect profiles of rofecoxib and naproxen.
Фармакокинетика
Рекомендуемые терапевтические дозы составляли 12,5, 25 и 50 мг при приблизительной биодоступности 93%. Рофекоксиб проникал через плаценту и гематоэнцефалический барьер и достигал пиковой концентрации в плазме через 1–3 часа, с эффективным периодом полувыведения (на основе уровней в состоянии равновесия) около 17 часов. Метаболитами являются цис- и транс-дигидропроизводные рофекоксиба.
The therapeutic recommended dosages were 12.5, 25, and 50 mg with an approximate bioavailability of 93%. Rofecoxib crossed the placenta and blood–brain barrier, and took 1–3 hours to reach peak plasma concentration with an effective half life (based on steady state levels) around 17 hours. The metabolic products are cis dihydro and trans dihydro derivatives of rofecoxib
Фабрикованные исследования эффективности
11 марта 2009 года Скотт С. Рубен, бывший руководитель отделения неотложной помощи при боли в Baystate Medical Center, Спрингфилд, штат Массачусетс, признался, что данные 21 исследования, автором которых он являлся для оценки эффективности препарата (вместе с другими, такими как целекоксиб), были сфабрикованы и завышали обезболивающий эффект лекарств. Не было обнаружено доказательств сговора Рубена с компанией Merck в фальсификации данных. Ранее Рубен также был оплачиваемым представителем фармацевтической компании Pfizer (владеющей правами интеллектуальной собственности на маркетинг целекоксиба в Соединенных Штатах). Эти отозванные исследования не были представлены ни в FDA, ни в регулирующие органы Европейского Союза до одобрения препарата. Компания Merck, производитель лекарств, отказалась от комментариев по этому поводу.
On March 11, 2009, Scott S. Reuben, former chief of acute pain at Baystate Medical Center, Springfield, Mass., revealed that data for 21 studies he had authored for the efficacy of the drug (along with others such as celecoxib) had been fabricated, overstating the analgesic effects of the drugs. No evidence has been found that Reuben colluded with Merck in falsifying his data. Reuben was also a former paid spokesperson for the drug company Pfizer (which owns the intellectual property rights for marketing celecoxib in the United States). The retracted studies were not submitted to either the FDA or the European Union's regulatory agencies prior to the drug's approval. Drug manufacturer Merck had no comment on the disclosure.
Побочные эффекты
Помимо снижения частоты возникновения язв желудка, рофекоксиб не влияет на время свертываемости крови или агрегацию тромбоцитов, даже при превышающих терапевтические дозы. За исключением этих особенностей, профиль побочных эффектов рофекоксиба аналогичен профилю других НПВП.
In addition to the reduced incidence of gastric ulceration, rofecoxib exhibits no effect on bleeding time or platelet aggregation, even at supratherapeutic doses. Aside from these features, rofecoxib exhibits a similar adverse effect profile to other NSAIDs.