Хлорфенамин: Антигистаминное средство для лечения аллергии

Введение

Антигистаминный препарат, используемый для лечения аллергии

| bioavailability = 25–50%
| protein bound = 72%
| metabolism = Печень (CYP2D6)
| elimination half life = 13,9–43,4 часа. Действие препарата начинается через два часа и длится около 4–6 часов. Доступен в виде дженериков и без рецепта.

Имя

Хлорфенамин — это более старая форма, а хлорфенирамин — более новая, и исходная форма.
Торговые названия включают Chlor Trimeton, Demazin, Allerest 12 Hour, Piriton, Chlorphen 12, Tylenol Cold/Allergy и множество других в зависимости от страны. Хлорфенамин остается доступным без подобного риска. В препарате Coricidin хлорфенамин комбинируется с противокашлевым средством декстрометорфаном. В препарате Cêgripe хлорфенамин комбинируется с обезболивающим парацетамолом.

Побочные эффекты

Нежелательные эффекты включают сонливость, головокружение, спутанность сознания, запор, тревожность, тошноту, нечеткость зрения, беспокойство, нарушение координации, сухость во рту, поверхностное дыхание, галлюцинации, раздражительность, проблемы с памятью или концентрацией внимания, шум в ушах и затруднения при мочеиспускании. Крупное исследование, проведенное среди людей в возрасте 65 лет и старше, выявило связь между развитием болезни Альцгеймера и других форм деменции и "накопленным" применением хлорфенамина и других антигистаминных препаратов первого поколения, что обусловлено их антихолинергическими свойствами. Эксперты оценивают хлорфенамин как антихолинергический препарат с "высокой степенью влияния" по полусубъективной шкале.

Фармакодинамика

+ Хлорфенамин Место связывания Ki (нМ) Вид Источник 15.2 Человек 1440 Человек 5 HT2C 3120 Крыса H1 2.5–3.0 Человек H2 НД (нет данных) НД (нет данных) НД (нет данных) H3 >10 000 Крыса H4 2910 Человек M1 25 700 Человек M2 17 000 Человек Значения Ki, если не указано иное. Чем меньше значение, тем сильнее лекарственное средство связывается с местом связывания. Значения, отмеченные и , являются IC50 (нМ). Хлорфенамин действует в основном как мощный антигистамин H1. В частности, он является мощным обратным агонистом рецептора гистамина H1. Препарат также обычно описывается как обладающий слабой антихолинергической активностью, действуя как антагонист мускариновых ацетилхолиновых рецепторов. Сообщается, что декстроротаторный стереоизомер, декхлорфенирамин, обладает значениями Kd 15 нМ для рецептора H1 и 1300 нМ для мускариновых ацетилхолиновых рецепторов в ткани мозга человека. Чем меньше значение Kd, тем выше сродство лиганда к его мишени. Помимо действия в качестве обратного агониста рецептора H1, было обнаружено, что хлорфенамин действует как ингибитор обратного захвата серотонина (Kd = 15.2 нМ для транспортера серотонина). Он имеет лишь слабое сродство к транспортерам норадреналина и дофамина (Kd = 1440 нМ и 1060 нМ соответственно). Другое исследование показало, что декхлорфенирамин имеет значение Ki от 20 до 30 мкМ для мускаринового ацетилхолинового рецептора при использовании ткани мозга крысы, в то время как левхлорфенамин имеет значение Ki от 40 до 50 мкМ для этого рецептора, что указывает на то, что оба энантиомера имеют очень низкое сродство к нему.

Фармакокинетика

В клинических исследованиях период полувыведения хлорфенамина у взрослых после однократной дозы варьировался от 13,9 до 43,4 часов.

Химия

Хлорфенирамин является алкиламином и входит в ряд антигистаминных препаратов, включая фенирамин (Нафкон) и его галогенированные производные, такие как фторфенирамин, дексхлорфенирамин (Поларамин), бромфенирамин (Диметап), дексбромфенирамин (Дриксорал), десхлорфенирамин и йодофенирамин. Все галогенированные алкиламиновые антигистаминные препараты проявляют оптический изомеризм, а хлорфенирамин в указанных продуктах представлен рацемическим хлорфенирамин малеатом, в то время как дексхлорфенирамин является декстроротаторным стереоизомером.

Синтез

Существует несколько запатентованных методов синтеза хлорфенамина. В одном из них 4-хлорофенилацетонитрил реагирует с 2-хлоропиридином в присутствии амида натрия с образованием 4-хлорофенил(2-пиридил)ацетонитрила. Алкилирование этого соединения 2-диметиламиноэтилхлоридом в присутствии амида натрия дает γ-(4-хлорфенил)-γ-циано-N,N-диметил-2-пиридинпропанамин, гидролиз и декарбоксилирование которого приводят к хлорфенамину. Второй метод начинается с пиридина, который алкилируется 4-хлорофенилацетонитрилом, в результате чего получается 2-(4-хлорбензил)пиридин. Алкилирование этого соединения 2-диметиламиноэтилхлоридом в присутствии амида натрия дает хлорфенамин.