Введение
Класс фармацевтических препаратов
Цефалоспорины (ед. ч., /sɛfəˈlɔːrɪn/, /kɛfəˈlɔːspɔːrɪn/) — класс β-лактамных антибиотиков, первоначально выделенных из гриба Acremonium, ранее известного как Cephalosporium. Вместе с цефамицинами они образуют подгруппу β-лактамных антибиотиков, называемую цефемами. Цефалоспорины были открыты в 1945 году и впервые поступили в продажу в 1964 году.
Открытие
Аэробная плесень, из которой был получен цефалоспорин С, была обнаружена в море возле канализационного выпуска в Су-Сикку, рядом с портом Кальяри на Сардинии, итальянским фармакологом Джузеппе Бротцу в июле 1945 года.
Структура
Цефалоспорин содержит 6-членное дигидротиазиновое кольцо. Замещения в положении 3 обычно влияют на фармакологию, а замещения в положении 7 – на антибактериальную активность, однако это не всегда так.
Медицинское применение
Цефалоспорины могут быть показаны для профилактики и лечения инфекций, вызванных бактериями, чувствительными к данной конкретной форме антибиотика. Цефалоспорины первого поколения активны преимущественно против грамположительных бактерий, таких как стафилококки и стрептококки. Поэтому они в основном используются при инфекциях кожи и мягких тканей, а также для профилактики хирургических инфекций, приобретаемых в стационаре. Последующие поколения цефалоспоринов демонстрируют повышенную активность против грамотрицательных бактерий, хотя часто и снижают активность против грамположительных микроорганизмов. Антибиотик может применяться у пациентов с аллергией на пенициллин, благодаря отличной структуре β-лактамного антибиотика. Препарат выводится с мочой. Последовательная политика приоритета безопасности привела к тому, что это широко цитировалось и распространялось на все препараты группы. В связи с этим, часто утверждалось, что они противопоказаны пациентам с анамнезом тяжелых, немедленных аллергических реакций (крапивница, анафилаксия, интерстициальный нефрит и т.д.) на пенициллины или карбапенемы. Однако, это противопоказание следует рассматривать в свете последних эпидемиологических данных, указывающих на то, что для многих цефалоспоринов второго поколения (и более поздних) частота перекрестной реактивности с пенициллином значительно ниже и не связана со значительно повышенным риском реакций по сравнению с препаратами первого поколения, согласно изученным исследованиям. Британский национальный формуляр ранее выдавал общие предупреждения о 10% перекрестной реактивности, но, начиная с сентябрьского выпуска 2008 года, рекомендует, при отсутствии подходящих альтернатив, с осторожностью использовать пероральный цефиксим или цефуроксим, а также инъекционные цефотаксим, цефтазидим и цефтриаксон, при этом следует избегать применения цефаклора, цефадроксила, цефалексина и цефрадина. Обзор литературы 2012 года также показал, что риск незначителен при использовании цефалоспоринов третьего и четвертого поколений. Риск при использовании цефалоспоринов первого поколения с аналогичными R1-боковыми цепями также был переоценен, а реальное значение приближается к 1%.
Боковая цепь МТТ
Несколько цефалоспоринов связаны с гипопротромбинемией и дисульфирамоподобной реакцией с этанолом. К ним относятся латамоксеф (моксалактам), цефменоксим, цефоперазон, цефамандол, цефметазол и цефотетан. Считается, что это обусловлено наличием метилтиотетразольного заместителя в этих цефалоспоринах, который блокирует фермент витамин К-эпоксидредуктазу (что может вызывать гипопротромбинемию) и альдегиддегидрогеназу (вызывая непереносимость алкоголя). Поэтому употребление алкоголя после приема этих цефалоспоринов внутрь или внутривенно противопоказано и в тяжелых случаях может привести к летальному исходу. Метилтиодиоксиотриазиновый заместитель, содержащийся в цефтриаксоне, оказывает сходное действие. Цефалоспорины, не содержащие эти структурные элементы, считаются безопасными при употреблении алкоголя.
Механизм действия
Цефалоспорины являются бактерицидными и, как и другие β-лактамные антибиотики, нарушают синтез пептидогликанового слоя, формирующего клеточную стенку бактерий. Пептидогликановый слой важен для структурной целостности клеточной стенки. Заключительный этап транспептидации в синтезе пептидогликана катализируется пенициллинсвязывающими белками (PBPs). PBPs связываются с D-Ala-D-Ala на конце муропептидов (предшественников пептидогликана) для сшивания пептидогликана. Бета-лактамные антибиотики имитируют участок D-Ala-D-Ala, тем самым необратимо ингибируя сшивание пептидогликана PBPs.
Сопротивление
Резистентность к цефалоспориновым антибиотикам может быть обусловлена либо снижением сродства существующих компонентов ПБП, либо приобретением дополнительного ПБП, нечувствительного к β-лактамам. По сравнению с другими β-лактамными антибиотиками (такими как пенициллины), они менее подвержены воздействию β-лактамаз. В настоящее время некоторые штаммы Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Neisseria gonorrhoeae и Escherichia coli проявляют устойчивость к цефалоспоринам. Устойчивость к цефалоспоринам в различной степени также развилась у некоторых штаммов Morganella morganii, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens и Klebsiella pneumoniae.
Классификация
Ядро цефалоспорина может быть модифицировано для приобретения различных свойств. Цефалоспорины иногда группируют в "поколения" в зависимости от их антимикробных свойств. Первые цефалоспорины были обозначены как цефалоспорины первого поколения, а более поздние цефалоспорины с расширенным спектром действия классифицировали как цефалоспорины второго поколения. Каждое последующее поколение обладает значительно большей антимикробной активностью против грамотрицательных бактерий, чем предыдущее, в большинстве случаев при этом снижается активность против грамположительных бактерий. Однако цефалоспорины четвертого поколения обладают истинно широким спектром действия. Классификация цефалоспоринов по "поколениям" широко распространена, хотя точная категоризация часто бывает нечеткой. Например, в Японии цефалоспорины четвертого поколения не признаются. В Японии цефаклор относят к цефалоспоринам первого поколения, в то время как в Соединенных Штатах он считается цефалоспорином второго поколения; цефбуперазон, цефминокс и цефотетан также классифицируются как цефалоспорины второго поколения.
Первое поколение
Цефалотин, цефазолин, цефалексин, цефапирин, цефрадин и цефадроксил относятся к этой группе препаратов.
Второе поколение
Цефокситин, цефуроксим, цефаклор, цефпрозил и цефметазол классифицируются как цефемы второго поколения.
Третье поколение
Цефтазидим, цефтриаксон и цефотаксим классифицируются как цефалоспорины третьего поколения. Фломоксеф и латамоксеф относятся к новому, связанному классу, называемому оксацефемами.
Четвертое поколение
Препараты, входящие в эту группу, – цефепим и цефпиром.
Дальнейшие поколения
Некоторые утверждают, что цефалоспорины можно разделить на пять или даже шесть поколений, хотя практическая ценность такой классификации ограничена в клинической практике.
Именование
Большинство цефалоспоринов первого поколения изначально писались как "ceph" в англоязычных странах. Такое написание по-прежнему предпочтительно в Соединенных Штатах, Австралии и Новой Зеландии, в то время как европейские страны (включая Соединенное Королевство) приняли Международные непатентованные наименования, которые всегда пишутся как "cef". Более новые цефалоспорины первого поколения и все цефалоспорины последующих поколений пишутся как "cef", даже в Соединенных Штатах.
История
Соединения цефалоспорина впервые были выделены из культур Acremonium strictum, обнаруженных в канализации на Сардинии, в 1948 году итальянским ученым Джузеппе Бротцу. Он заметил, что эти культуры производят вещества, эффективные против Salmonella typhi, возбудителя брюшного тифа, обладающего β-лактамазой. Гай Ньютон и Эдвард Абрахам из Школы патологии имени сэра Уильяма Данна при Оксфордском университете выделили цефалоспорин C. Ядро цефалоспорина, 7-аминоцефалоспорановая кислота (7-АКА), была получена из цефалоспорина C и оказалась аналогичной ядру пенициллина, 6-аминопенициллиновой кислоте (6-АПК), однако она была недостаточно эффективна для клинического применения. Модификация боковых цепей 7-АКА привела к разработке действенных антибиотиков, а первый препарат, цефалотин, был представлен компанией Eli Lilly and Company в 1964 году.