Сульфонилмочевины: применение в медицине и сельском хозяйстве

Введение

Класс органических соединений, используемых в медицине и сельском хозяйстве

Сульфонилмочевины — это класс органических соединений, используемых в медицине и сельском хозяйстве. Функциональная группа состоит из сульфонильной группы (S(=O)2), атом серы которой связан с атомом азота уреиленовой группы (N,N-дегидроуреа, дегидрированное производное мочевины). Различные сульфонилмочевины различаются боковыми цепями R1 и R2. Сульфонилмочевины являются наиболее широко используемым гербицидом.

Сельскохозяйственное использование

Многие сульфонилмочевины также используются в качестве гербицидов, поскольку они способны нарушать биосинтез определенных аминокислот в растениях. В качестве гербицидов сульфонилмочевины действуют, вмешиваясь в биосинтез аминокислот валина, изолейцина и лейцина, в частности, посредством ингибирования ацетолактатсинтазы. К соединениям этого класса относятся амидосульфурон, азимусульфурон, бенсульфурон-метил, хлоримурон-этил, хлорсульфурон, этамецульфурон-метил, киносульфурон, этаксисульфурон, флазасульфурон, флупирсульфурон-метил натрия, имазосульфурон, месульфурон-метил, никосульфурон, оксасульфурон, примисульфурон-метил, просульфурон, пиразосульфурон-этил, римусульфурон, сульфометурон-метил, сульфосульфурон, тифенсульфурон-метил, триасульфурон, трибенсульфурон-метил и трифлюсульфурон-метил. Это гербициды широкого спектра действия, которые уничтожают сорняки или вредителей, ингибируя фермент ацетолактатсинтазу. В 1960-х годах для защиты урожая обычно применялось больше химических веществ, в то время как сульфонилмочевины позволяют достичь того же эффекта, используя лишь 1% прежнего количества материала.

Лечение диабета 2 типа

Они широко используются в качестве антидиабетических препаратов для лечения сахарного диабета 2 типа. Они действуют, увеличивая секрецию инсулина бета-клетками поджелудочной железы. Сульфонилмочевины неэффективны при абсолютной недостаточности выработки инсулина, например, при диабете 1 типа или после панкреатоктомии. Сульфонилмочевины могут применяться для лечения некоторых типов неонатального диабета. Ранее пациентов с гипергликемией и низким уровнем инсулина в крови по умолчанию диагностировали с диабетом 1 типа, однако было установлено, что пациенты, которым поставили этот диагноз до 6 месяцев, часто являются кандидатами на терапию сульфонилмочевинами, а не инсулином на протяжении всей жизни. Систематический обзор Кокрана 2011 года оценил эффективность лечения латентного аутоиммунного диабета взрослых (LADA) и показал, что сульфонилмочевины не улучшают метаболический контроль глюкозы через 3 и 12 месяцев, а в некоторых случаях даже ухудшают показатели HbA1c по сравнению с инсулином. В том же обзоре не было выявлено улучшения уровня C-пептида натощак после лечения сульфонилмочевиной. Это подтверждается систематическим обзором Кокрана 2020 года, который не выявил достаточных доказательств снижения смертности от всех причин, серьезных нежелательных явлений, сердечно-сосудистой смертности, нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта или терминальной стадии почечной недостаточности при сравнении монотерапии метформином с сульфонилмочевинами. В этом же обзоре также не было обнаружено улучшения качества жизни, связанного со здоровьем. Другой систематический обзор, завершенный в том же году, показал, что имеется ограниченное количество данных о том, приносит ли комбинированное применение метформина с сульфонилмочевиной по сравнению с комбинацией метформина с другим средством, снижающим уровень глюкозы, пользу или вред в отношении смертности, тяжелых нежелательных явлений, макро- и микрососудистых осложнений. Комбинированная терапия метформином и сульфонилмочевинами, по-видимому, повышает риск развития гипогликемии.

Побочные эффекты

Сульфонилмочевины, в отличие от метформина, тиазолидиндионов, прамлинтида и других новых препаратов, могут вызывать гипогликемию в результате избыточной продукции и высвобождения инсулина. Гипогликемия, по-видимому, возникает чаще при применении сульфонилмочевин, чем при других методах лечения. Обычно это происходит при слишком высокой дозе и голодании пациента. Некоторые люди пытаются изменить свои пищевые привычки, чтобы предотвратить это, однако это может оказаться неэффективным. Как и инсулин, сульфонилмочевины могут приводить к увеличению веса, главным образом из-за их влияния на повышение уровня инсулина и, следовательно, на утилизацию глюкозы и других метаболических топлив. Другие побочные эффекты включают расстройства желудочно-кишечного тракта, головную боль и реакции гиперчувствительности. Безопасность терапии сульфонилмочевинами во время беременности не установлена. Сообщалось о случаях длительной гипогликемии (от 4 до 10 дней) у детей, рожденных матерями, принимавшими сульфонилмочевины во время родов. Нарушение функции печени или почек повышает риск гипогликемии и является противопоказанием. Поскольку в этих случаях другие противодиабетические препараты также не могут быть использованы, обычно рекомендуется инсулинотерапия во время беременности и при печеночной и почечной недостаточности, хотя некоторые новые препараты предлагают потенциально лучшие варианты. Обзор Кокрана 2011 года показал, что лечение LADA сульфонилмочевинами приводит к более ранней инсулинозависимости примерно в 30% случаев. Более ранний обзор той же группы выявил статистически значимое увеличение риска сердечно-сосудистой смерти при применении сульфонилмочевин первого поколения по сравнению с плацебо (RR 2,6), но данных было недостаточно для определения относительного риска сульфонилмочевин первого поколения по сравнению с инсулином (RR 1,4). Аналогично, не удалось определить относительный риск смертности при применении сульфонилмочевин второго поколения по сравнению с метформином (RR 1,0), инсулином (RR 1,0) или плацебо. FDA требует, чтобы на упаковке сульфонилмочевин было предупреждение об увеличении риска сердечно-сосудистой смерти. Исследования VADT (Veterans Affairs Diabetes Trial) не показали снижения частоты инфарктов или смертности у пациентов, которым был назначен строгий контроль уровня глюкозы с использованием различных препаратов.

Sulfonylureas – as opposed to metformin, the thiazolidinediones, pramlintide and other newer treatments – may induce hypoglycemia as a result of excesses in insulin production and release. Hypoglycemia appears to happen more often with sulfonylureas than compared to other treatments. This typically occurs if the dose is too high, and the patient is fasting. Some people attempt to change eating habits to prevent this, however it can be counterproductive. Like insulin, sulfonylureas can induce weight gain, mainly as a result of their effect to increase insulin levels and thus use of glucose and other metabolic fuels. Other side effects are: gastrointestinal upset, headache and hypersensitivity reactions. The safety of sulfonylurea therapy in pregnancy is unestablished. Prolonged hypoglycemia (4 to 10 days) has been reported in children borne to mothers taking sulfonylureas at the time of delivery. Impairment of liver or kidney function increase the risk of hypoglycemia, and are contraindications. Since other antidiabetic drugs cannot be used either under these circumstances, insulin therapy is typically recommended during pregnancy and in liver and kidney failure, although some of the newer agents offer potentially better options. A 2011 Cochrane review found evidence that treatment of LADA using sulfonylureas lead to earlier insulin dependence in approximately 30% of cases. An earlier review by the same group found a statistically significant increase in the risk of cardiovascular death for first generation sulfonylureas relative to placebo (RR 2.6) but there was not enough data to determine the relative risk of first generation sulfonylureas relative to insulin (RR 1.4). Likewise it was not possible to determine the relative mortality risk of second generation sulfonylureas relative to metformin (RR 1.0), insulin (RR 1.0), or placebo. The FDA requires sulfonylureas to carry a label warning regarding increased risk of cardiovascular death. and the VADT (Veterans Affairs Diabetes Trial) studies showed no reduction in heart attack or death in patients assigned to tight glucose control with various drugs.

Взаимодействия

Средства, усиливающие или удлиняющие действие сульфонилмочевины и, следовательно, повышающие риск гипогликемии, включают ацетилсалициловую кислоту и ее производные, аллопуринол, сульфаниламиды и фибраты. Препараты, ухудшающие толерантность к глюкозе и ослабляющие эффект антидиабетических средств, включают кортикостероиды, изониазид, пероральные контрацептивы и другие эстрогены, симпатомиметики и гормоны щитовидной железы. Сульфонилмочевины склонны взаимодействовать с широким спектром других лекарственных препаратов, однако характер и клиническая значимость этих взаимодействий варьируются в зависимости от конкретного вещества.

Структура

Сульфонилмочевины содержат центральную структуру S-арилсульфонилмочевины с p-заместителем в фенильном кольце (R1) и различные группы, завершающие N-концевую группу мочевины (R2). Химически эта функциональность может быть легко получена путем взаимодействия арилсульфонамидов (R1—C6H4—SO2NH2) с изоцианатами (R2—NCO).

Механизм действия

Сульфонилмочевины связываются и закрывают АТФ-чувствительные калиевые каналы (КАТФ) на клеточной мембране бета-клеток поджелудочной железы, что деполяризует клетку, препятствуя выходу калия. Эта деполяризация открывает потенциал-зависимые кальциевые каналы. Повышение внутриклеточной концентрации кальция приводит к усилению слияния гранул инсулина с клеточной мембраной и, следовательно, к увеличению секреции зрелого инсулина. Имеются данные, свидетельствующие о том, что сульфонилмочевины также повышают чувствительность β-клеток к глюкозе, ограничивают продукцию глюкозы в печени, уменьшают липолиз (распад и высвобождение жирных кислот из жировой ткани) и снижают клиренс инсулина печенью. Канал КАТФ представляет собой октамерный комплекс, состоящий из калиевого канала Kir6.x с внутренним выпрямлением и сульфонилмочевинного рецептора SUR, связанных в стехиометрии 4:4. У мышей, у которых отсутствует этот фактор, наблюдалось снижение эффекта снижения уровня глюкозы при лечении сульфонилмочевиной.

История

Сульфонилмочевины были открыты в 1942 году химиком Марселем Янбоном и его коллегами во Франции, которые изучали сульфаниламидные антибиотики и обнаружили, что соединение сульфонилмочевина вызывает гипогликемию у животных. Исследования и разработки (трансляционные исследования и разработка коммерческих применений) сульфонилмочевин в качестве фармацевтических препаратов (в качестве диагностических и терапевтических средств при преддиабете и диабете) проводились в 1950-х и 1960-х годах, что подробно описано в разделе Tolbutamide § History. Исследования и разработки (трансляционные исследования и разработка коммерческих применений) сульфонилмочевин в качестве гербицидов проводились в 1970-х и 1980-х годах, как, например, показано в томе серии Sloan Technology, посвященном социотехнологическим аспектам сельского хозяйства (Canine, 1995); разработку возглавила Экспериментальная станция DuPont.