Вирус Джона Каннингема: характеристики, патогенез и связь с заболеваниями.

Введение

Вид вируса

Полиомавирус человека 2, обычно называемый вирусом JC или вирусом Джона Каннингема, является типом полиомавируса человека (ранее известного как паповавирусом). Он был идентифицирован с помощью электронной микроскопии в 1965 году ЗуРейном и Чоу, а также Сильверманом и Рубинштейном, а позже выделен в культуре и назван по инициалам пациента, Джона Каннингема, страдавшего прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией (ПМЛ). Вирус вызывает ПМЛ и другие заболевания только при иммунодефиците, например, при СПИДе или во время лечения иммуносупрессивными препаратами (например, у пациентов после трансплантации органов).

Инфекция и патогенез

Первоначальным местом инфекции могут быть миндалины или, возможно, желудочно-кишечный тракт. Вирус также может инфицировать тубулярные эпителиальные клетки в почках, где он продолжает размножаться, выделяя вирусные частицы с мочой. Кроме того, недавние исследования показывают, что этот вирус может латентно инфицировать сперму человека, а также ткани ворсин хориона. Антитела к полиомавирусу человека 2 также были обнаружены в сыворотке крови женщин с самопроизвольным абортом, а также у женщин, которым было проведено прерывание беременности по собственному желанию. Полиомавирус человека 2 способен преодолевать гематоэнцефалический барьер и проникать в центральную нервную систему, где он инфицирует олигодендроциты и астроциты, возможно, через серотониновый рецептор 5-HT2A. ДНК полиомавируса человека 2 может быть обнаружена как в ткани мозга пациентов с ПМЛ, так и в ткани мозга без признаков ПМЛ (см. ниже). Полиомавирус человека 2, обнаруженный в центральной нервной системе пациентов с ПМЛ, почти всегда имеет отличия в последовательности промотора от полиомавируса человека 2, обнаруженного у здоровых людей. Считается, что эти различия в последовательности промотора способствуют выживаемости вируса в ЦНС и, следовательно, развитию ПМЛ. Белок, кодируемый этими ранними последовательностями, Т-антиген, также играет ключевую роль в репликации вируса, инициируя репликацию ДНК и осуществляя транскрипционный переключатель, необходимый для формирования различных капсидных и регуляторных белков, обеспечивающих жизнеспособность вируса. Требуются дальнейшие исследования для определения точной этиологической роли Т-антигена, однако, по-видимому, существует связь с ранней активацией вируса из его латентного состояния. Иммунодефицит или иммуносупрессия позволяет полиомавирусу человека 2 реактивироваться. В мозге он вызывает часто смертельную прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию, или ПМЛ, посредством разрушения олигодендроцитов. Неизвестно, представляет ли это собой реактивацию полиомавируса человека 2 в ЦНС или занесение вновь реактивированного полиомавируса человека 2 с кровью или лимфой. Ряд исследований, проведенных после 2000 года, указывают на связь вируса с колоректальным раком, поскольку полиомавирус человека 2 был обнаружен в злокачественных опухолях толстой кишки, однако эти данные остаются спорными.

The initial site of infection may be the tonsils, or possibly the gastrointestinal tract. and can also infect the tubular epithelial cells in the kidneys, where it continues to reproduce, shedding virus particles in the urine. In addition, recent studies suggest that this virus may latently infect the human semen as well as the chorionic villi tissues. Serum antibodies against Human polyomavirus 2 have also been found in spontaneous abortion affected women as well as in women who underwent voluntary interruption of pregnancy. Human polyomavirus 2 can cross the blood–brain barrier into the central nervous system, where it infects oligodendrocytes and astrocytes, possibly through the 5 HT2A serotonin receptor. Human polyomavirus 2 DNA can be detected in both non PML affected and PML affected (see below) brain tissue. Human polyomavirus 2 found in the central nervous system of PML patients almost invariably have differences in promoter sequence to Human polyomavirus 2 found in healthy individuals. It is thought that these differences in promoter sequence contribute to the fitness of the virus in the CNS and thus to the development of PML. The protein encoded by these early sequences, T antigen, also plays a key role in viral proliferation, directing the initiation of DNA replication for the virus as well as performing a transcriptional switch to allow for the formation of the various capsid and regulatory proteins needed for viral fitness. Further research is needed to determine the exact etiological role of T antigen, but there seems to be a connection to the early initiation of the active virus from its archetypal dormant state. Immunodeficiency or immunosuppression allows Human polyomavirus 2 to reactivate. In the brain, it causes the often fatal progressive multifocal leukoencephalopathy, or PML, by destroying oligodendrocytes. Whether this represents the reactivation of Human polyomavirus 2 within the CNS or seeding of newly reactivated Human polyomavirus 2 via blood or lymphatics is unknown. Several studies since 2000 have suggested that the virus is also linked to colorectal cancer, as Human polyomavirus 2 has been found in malignant colon tumors, but these findings are still controversial.

Другие штаммы и новые патологические синдромы

Хотя инфекция полиомавирусом человека 2 классически связана с демиелинизацией белого вещества и патогенезом прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), в недавней литературе вирусные варианты были идентифицированы как этиологические агенты других новых синдромов. Например, было обнаружено, что полиомавирус человека 2 инфицирует гранулярный клеточный слой мозжечка, сохраняя волокна Пуркинье, что в конечном итоге приводит к тяжелой атрофии мозжечка. Этот синдром, называемый нейропатией гранулярного клеточного слоя JCV (JCV GCN), характеризуется продуктивной и литической инфекцией, вызванной вариантом JC с мутацией в кодирующей области VP1. Полиомавирус человека 2 также, по-видимому, опосредует энцефалопатию, вследствие инфекции кортикальных пирамидальных нейронов (CPN) и астроцитов. Вирус широко распространен в общей популяции, инфицируя от 70% до 90% людей; большинство людей приобретают полиомавирус человека 2 в детстве или подростковом возрасте. Он обнаруживается в высоких концентрациях в городских сточных водах по всему миру, что заставляет некоторых исследователей подозревать загрязненную воду как типичный путь заражения. Незначительные генетические вариации последовательно обнаруживаются в различных географических регионах; таким образом, генетический анализ образцов полиомавируса человека 2 оказался полезным для отслеживания истории миграции человека. Признано 14 подтипов или генотипов, каждый из которых ассоциирован с определенным географическим регионом. Три из них встречаются в Европе (a, b и c). Минорный африканский тип Af1 встречается в Центральной и Западной Африке. Основной африканский тип Af2 встречается по всей Африке, а также в Западной и Южной Азии. Несколько азиатских типов признаны: B1a, B1b, B1d, B2, CY, MY и SC. Альтернативная схема нумерации обозначает генотипы 1–8 с дополнительными буквенными обозначениями. Типы 1 и 4 встречаются в Европе и среди коренных народов северной Японии, Северо-Восточной Сибири и северной Канады. Эти два типа тесно связаны. Типы 3 и 6 встречаются в Африке к югу от Сахары: тип 3 был выделен в Эфиопии, Танзании и Южной Африке. Тип 6 встречается в Гане. Оба типа также встречаются у пигмеев Биака и бантусов из Центральной Африки. Тип 2 имеет несколько вариантов: подтип 2A встречается преимущественно у японского населения и коренных американцев (за исключением инуитов); 2B – у евразийцев; 2D – у индийцев, а 2E – у австралийцев и населения западной части Тихого океана. Подтип 7A встречается в южном Китае и Юго-Восточной Азии. Подтип 7B встречается в северном Китае, Монголии и Японии, а подтип 7C – в северном и южном Китае. Подтип 8 встречается в Папуа – Новой Гвинее и на островах Тихого океана. Географическое распределение типов полиомавируса JC может помочь проследить происхождение людей с разных континентов посредством генотипирования JC.

Although Human polyomavirus 2 infection is classically associated with white matter demyelination and PML pathogenesis, recent literature has identified viral variants as etiological agents of other novel syndromes. For example, Human polyomavirus 2 has been found to infect the granule cell layer of the cerebellum, while sparing purkinje fibers, ultimately causing severe cerebellar atrophy. This syndrome, called JCV granule cell layer neuronopathy (JCV GCN), is characterized by a productive and lytic infection by a JC variant with a mutation in the VP1 coding region. Human polyomavirus 2 also appears to mediate encephalopathy, due to infection of cortical pyramidal neurons (CPN) and astrocytes.]] The virus is very common in the general population, infecting 70% to 90% of humans; most people acquire Human polyomavirus 2 in childhood or adolescence. It is found in high concentrations in urban sewage worldwide, leading some researchers to suspect contaminated water as a typical route of infection. Minor genetic variations are found consistently in different geographic areas; thus, genetic analysis of Human polyomavirus 2 samples has been useful in tracing the history of human migration. 14 subtypes or genotypes are recognised each associated with a specific geographical region. Three are found in Europe (a, b and c). A minor African type—Af1—occurs in Central and West Africa. The major African type—Af2—is found throughout Africa and also in West and South Asia. Several Asian types are recognised B1 a, B1 b, B1 d, B2, CY, MY and SC. An alternative numbering scheme numbers the genotypes 1–8 with additional lettering. Types 1 and 4 are found in Europe and in indigenous populations in northern Japan, North East Siberia and northern Canada. These two types are closely related. Types 3 and 6 are found in sub Saharan Africa: type 3 was isolated in Ethiopia, Tanzania and South Africa. Type 6 is found in Ghana. Both types are also found in the Biaka Pygmies and Bantus from Central Africa. Type 2 has several variants: subtype 2A is found mainly in the Japanese population and Native Americans (excluding Inuit); 2B is found in Eurasians; 2D is found in Indians and 2E is found in Australians and western Pacific populations. Subtype 7A is found in southern China and South East Asia. Subtype 7B is found in northern China, Mongolia and Japan Subtype 7C is found in northern and southern China. Subtype 8 is found in Papua New Guinea and the Pacific Islands. The geographic distribution of JC polyomavirus types may help to trace humans from different continents by JC genotyping.

Препараты, связанные с реактивацией

Поскольку иммунодефицит способствует прогрессированию вируса до ПМЛ, иммуносупрессоры противопоказаны инфицированным пациентам. В информации о препарате ритуксимаб (Rituxan) содержится предупреждение о том, что у пациентов, получавших препарат, сообщалось об инфекции, вызванной полиомавирусом человека 2, приведшей к прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии и смерти. В информации о препарате натализумаб (Tysabri) указано, что полиомавирус человека 2 стал причиной развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии у трех пациентов, участвовавших в клинических испытаниях натализумаба. В настоящее время это одна из наиболее частых причин развития ПМЛ. Предупреждение в виде черной рамки было включено в инструкции к препаратам Tecfidera и Gilenya, для обоих из которых были зарегистрированы случаи ПМЛ, приведшие к летальному исходу. 19 февраля 2009 года в информацию о препарате ефализумаб (Raptiva) было добавлено предупреждение о том, что полиомавирус человека 2 привел к развитию прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии у трех пациентов, получавших ефализумаб в ходе клинических испытаний. Препарат был изъят с рынка США 10 апреля 2009 года из-за связи с ПМЛ. 13 января 2011 года FDA выпустило предупреждение для брентуксимаба ведотина (Adcetris) после сообщения о двух случаях ПМЛ, в результате чего общее количество зарегистрированных случаев достигло трех.