Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Химическое соединение
Chemical compound
Абакавир, продаваемый под торговой маркой Ziagen и другими, – это лекарственное средство, используемое для лечения ВИЧ/СПИДа. Подобно другим нуклеозидным аналогам ингибиторов обратной транскриптазы (НРТИ), абакавир используется в сочетании с другими препаратами для лечения ВИЧ и не рекомендуется для монотерапии. Его принимают внутрь в виде таблеток или раствора, и он может применяться у детей старше трех месяцев. Абакавир относится к классу лекарственных средств НРТИ, которые действуют, блокируя обратную транскриптазу – фермент, необходимый для репликации вируса ВИЧ. Внутри класса НРТИ абакавир является карбоциклическим нуклеозидом. Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения и доступен в виде дженериков.
Abacavir, sold under the brand name Ziagen among others, is a medication used to treat HIV/AIDS. Similar to other nucleoside analog reverse transcriptase inhibitors (NRTIs), abacavir is used together with other HIV medications, and is not recommended by itself. It is taken by mouth as a tablet or solution and may be used in children over the age of three months. Abacavir is in the NRTI class of medications, which work by blocking reverse transcriptase, an enzyme needed for HIV virus replication. Within the NRTI class, abacavir is a carbocyclic nucleoside. It is on the World Health Organization's List of Essential Medicines. It is available as a generic medication.
Синдром гиперчувствительности
Гиперчувствительность к абакавиру тесно связана со специфическим аллелем в локусе гена HLA B, а именно HLA B*5701. Механизм этой реакции гиперчувствительности заключается в связывании абакавира в антигенсвязывающем участке HLA B*57:01, что позволяет альтернативным пептидам связываться и восприниматься Т-клетками как "чужеродные". Существует связь между распространенностью HLA B*5701 и этнической принадлежностью. Распространенность аллеля в среднем составляет 3,4–5,8% среди населения европейского происхождения, 17,6% среди американских индейцев, 3,0% среди американцев латиноамериканского происхождения и 1,2% среди американцев китайского происхождения. Распространенность HLA B*5701 значительно варьирует среди африканских популяций. В среднем, среди афроамериканцев распространенность составляет 1,0%, у йоруба из Нигерии – 0%, у лухья из Кении – 3,3%, а у масаи из Кении – 13,6%, хотя средние значения получены на основе сильно различающихся частот в выборках. Общие симптомы синдрома гиперчувствительности к абакавиру включают лихорадку, недомогание, тошноту и диарею. У некоторых пациентов может также развиться кожная сыпь. Симптомы СГЧ обычно проявляются в течение шести недель после начала лечения абакавиром, хотя их можно спутать с симптомами ВИЧ, синдромом иммунной реабилитации, синдромами гиперчувствительности, связанными с другими препаратами, или инфекцией. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) 24 июля 2008 года опубликовало предупреждение относительно абакавира и лекарственных средств, содержащих абакавир, а утвержденная FDA инструкция к препарату абакавир рекомендует проведение предварительного скрининга на аллель HLA B*5701 и использование альтернативной терапии у пациентов, несущих этот аллель. Кроме того, как Клинический консорциум по фармакогенетике, так и Рабочая группа по фармакогенетике Нидерландов рекомендуют использовать альтернативную терапию у лиц с аллелем HLA B*5701. Для определения вероятности развития реакции гиперчувствительности к абакавиру также может быть использовано кожное тестирование с помощью пластыря, хотя некоторые пациенты, склонные к развитию СГЧ, могут не реагировать на этот тест. При подозрении на развитие реакции гиперчувствительности к абакавиру требуется немедленное и окончательное прекращение терапии абакавиром у всех пациентов, включая тех, кто не имеет аллеля HLA B*5701. 1 марта 2011 года FDA проинформировало общественность о продолжающемся анализе безопасности абакавира и возможном увеличении риска сердечного приступа, связанного с этим препаратом. Однако метаанализ 26 исследований, проведенных FDA, не выявил связи между применением абакавира и сердечным приступом.
Hypersensitivity to abacavir is strongly associated with a specific allele at the human leukocyte antigen B locus namely HLA B*5701. The mechanism for this hypersensitivity reaction is due to abacavir binding in the antigen binding cleft of HLA B*57:01, allowing alternative peptides to bind, which appear as "non self" when presented to T cells. There is an association between the prevalence of HLA B*5701 and ancestry. The prevalence of the allele is estimated to be 3.4 to 5.8 percent on average in populations of European ancestry, 17.6 percent in Indian Americans, 3.0 percent in Hispanic Americans, and 1.2 percent in Chinese Americans. There is significant variability in the prevalence of HLA B*5701 among African populations. In African Americans, the prevalence is estimated to be 1.0 percent on average, 0 percent in the Yoruba from Nigeria, 3.3 percent in the Luhya from Kenya, and 13.6 percent in the Masai from Kenya, although the average values are derived from highly variable frequencies within sample groups. Common symptoms of abacavir hypersensitivity syndrome include fever, malaise, nausea, and diarrhea. Some patients may also develop a skin rash. Symptoms of AHS typically manifest within six weeks of treatment using abacavir, although they may be confused with symptoms of HIV, immune reconstitution syndrome, hypersensitivity syndromes associated with other drugs, or infection. The U. S. Food and Drug Administration (FDA) released an alert concerning abacavir and abacavir containing medications on 24 July 2008, and the FDA approved drug label for abacavir recommends pre therapy screening for the HLA B*5701 allele and the use of alternative therapy in subjects with this allele. Additionally, both the Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium and the Dutch Pharmacogenetics Working Group recommend use of an alternative therapy in individuals with the HLA B*5701 allele. Skin patch testing may also be used to determine whether an individual will experience a hypersensitivity reaction to abacavir, although some patients susceptible to developing AHS may not react to the patch test. The development of suspected hypersensitivity reactions to abacavir requires immediate and permanent discontinuation of abacavir therapy in all patients, including patients who do not possess the HLA B*5701 allele. On 1 March 2011, the FDA informed the public about an ongoing safety review of abacavir and a possible increased risk of heart attack associated with the drug. A meta analysis of 26 studies conducted by the FDA, however, did not find any association between abacavir use and heart attack
Иммунопатогенез
Механизм, лежащий в основе синдрома гиперчувствительности к абакавиру, связан с изменением белка HLA B*5701. Абакавир с высокой специфичностью связывается с белком HLA B*5701, изменяя форму и химические свойства антигенсвязывающей щели. Это приводит к нарушению иммунологической толерантности и последующей активации цитотоксических Т-клеток, специфичных к абакавиру, что вызывает системную реакцию, известную как синдром гиперчувствительности к абакавиру. Этанол может приводить к повышению уровня абакавира за счет ингибирования алкогольдегидрогеназы. Абакавир метаболизируется как алкогольдегидрогеназой, так и глюкуронидацией. Метадон может снижать терапевтический эффект абакавира. Абакавир может снижать концентрацию метадона в сыворотке крови. Орлистат может снижать концентрацию антиретровирусных препаратов в сыворотке. Механизм этого взаимодействия полностью не выяснен, но предполагается, что он связан с уменьшением всасывания абакавира под действием орлистата. Кабозантиниб: препараты из группы ингибиторов MRP2 (ингибиторы белка, ассоциированного с множественной лекарственной устойчивостью 2), такие как абакавир, могут повышать концентрацию кабозантиниба в сыворотке крови.
The mechanism underlying abacavir hypersensitivity syndrome is related to the change in the HLA B*5701 protein product. Abacavir binds with high specificity to the HLA B*5701 protein, changing the shape and chemistry of the antigen binding cleft. This results in a change in immunological tolerance and the subsequent activation of abacavir specific cytotoxic T cells, which produce a systemic reaction known as abacavir hypersensitivity syndrome. Ethanol may result in increased levels of abacavir through the inhibition of alcohol dehydrogenase. Abacavir is metabolized by both alcohol dehydrogenase and glucuronidation. Methadone may diminish the therapeutic effect of Abacavir. Abacavir may decrease the serum concentration of Methadone. Orlistat may decrease the serum concentration of antiretroviral drugs. The mechanism of this interaction is not fully established but it is suspected that it is due to the decreased absorption of abacavir by orlistat. Cabozantinib: Drugs from the MRP2 inhibitor (Multidrug resistance associated protein 2 inhibitors) family such as abacavir could increase the serum concentration of Cabozantinib.
Механизм действия
Абакавир является нуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы, подавляющим репликацию вируса. Это аналог гуанозина, который фосфорилируется до карбовиртрифосфата (CBV TP). CBV TP конкурирует с вирусными нуклеотидами и включается в вирусную ДНК. После включения CBV TP в вирусную ДНК ингибируются транскрипция и активность обратной транскриптазы ВИЧ.
Abacavir is a nucleoside reverse transcriptase inhibitor that inhibits viral replication. It is a guanosine analogue that is phosphorylated to carbovir triphosphate (CBV TP). CBV TP competes with the viral molecules and is incorporated into the viral DNA. Once CBV TP is integrated into the viral DNA, transcription and HIV reverse transcriptase is inhibited.
Фармакокинетика
Абакавир принимается внутрь и быстро всасывается, обладая высокой биодоступностью 83%. Раствор и таблетки демонстрируют сопоставимые концентрации и биодоступность. Абакавир можно принимать с пищей или без нее. Абакавир способен проникать через гематоэнцефалический барьер. Абакавир преимущественно метаболизируется ферментами алкогольдегидрогеназой и глюкуронилтрансферазой с образованием неактивных карбоксилатных и глюкуронидных метаболитов. Его период полувыведения составляет приблизительно 1,5–2,0 часа. У пациентов с печеночной недостаточностью период полувыведения абакавира увеличивается на 58%. Абакавир выводится преимущественно с мочой (83%) и калом (16%). Неизвестно, может ли абакавир быть удален с помощью гемодиализа или перитонеального диализа. Абакавир был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) 18 декабря 1998 года и стал пятнадцатым одобренным антиретровирусным препаратом в США. Срок действия патента на него истек в США 26 декабря 2009 года.
Abacavir is given orally and is rapidly absorbed with a high bioavailability of 83%. Solution and tablet have comparable concentrations and bioavailability. Abacavir can be taken with or without food. Abacavir can cross the blood–brain barrier. Abacavir is metabolized primarily through the enzymes alcohol dehydrogenase and glucuronyl transferase to an inactive carboxylate and glucuronide metabolites. It has a half life of approximately 1.5 2.0 hours. If a person has liver failure, abacavir's half life is increased by 58%. Abacavir is eliminated via excretion in the urine (83%) and feces (16%). It is unclear whether abacavir can be removed by hemodialysis or peritoneal dialysis. Abacavir was approved by the U. S. Food and Drug Administration (FDA) on 18 December 1998, and is thus the fifteenth approved antiretroviral drug in the United States. Its patent expired in the United States on 26 December 2009.