Кокцидиоидоз: Распространение, лечение и новые подходы к терапии.

Введение

Эпидемиология

C. immitis, наряду со своим близким видом C. posadasii, наиболее часто встречается в пустынных регионах юго-западных Соединенных Штатов, включая отдельные районы Аризоны, Калифорнии, Нью-Мексико, Невады, Техаса и Юты, а также в Центральной и Южной Америке – в Аргентине, Бразилии, Колумбии, Гватемале, Гондурасе, Мексике, Никарагуа, Парагвае и Венесуэле.

Точное местоположение

C. immitis в основном встречается в Калифорнии, но также в Нижней Калифорнии и Аризоне, в то время как C. posadasii регулярно встречается в Техасе, северной Мексике и в Центральной и Южной Америке. Оба вида – C. immitis и C. posadasii – присутствуют в Аризоне. C. immitis более распространен к западу от гор Техачапи, а C. posadasii – к востоку от них. Coccidioides spp. обнаруживаются в щелочных песчаных почвах полупустынных регионов с жарким летом, мягкой зимой и годовым количеством осадков от 10 до 50 мл. Обычно эти грибы находятся ниже поверхности почвы.

Азолы

Введение азолов произвело революцию в лечении кокцидиоидомикоза, и эти препараты обычно являются терапией первой линии. Однако ни один из этих азолов не безопасен для применения при беременности и кормлении грудью, поскольку в исследованиях на животных была показана их тератогенность. Среди азолов кетоконазол – единственный препарат, одобренный Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для лечения кокцидиоидомикоза. Тем не менее, хотя изначально он использовался для длительного лечения неменингеальных экстрапульмональных поражений, более эффективные и менее токсичные триазолы (флуконазол и итраконазол) заменили его. Итраконазол (400 мг/сутки) демонстрирует эффективность, сопоставимую с флуконазолом при лечении неменингеальных инфекций, и имеет аналогичный уровень рецидивов после прекращения терапии. Однако итраконазол, по-видимому, более эффективен при поражениях скелета, в то время как флуконазол лучше справляется с инфекциями легких и мягких тканей. Концентрации итраконазола в сыворотке обычно определяются в начале длительной терапии, поскольку его всасывание иногда бывает нерегулярным и непредсказуемым. Осложнения могут включать нарушение функции печени. Для пациентов, не отвечающих на лечение флуконазолом, возможности ограничены. В нескольких клинических случаях изучалась эффективность трех новых противогрибковых препаратов при лечении заболеваний, устойчивых к терапии первой линии: позаконазола и вориконазола (триазольные соединения, структурно схожие с флуконазолом) и каспофунгина (ингибитор синтеза глюкана, относящийся к классу эхинокандинов). Однако эти препараты не были одобрены FDA, и клинические испытания отсутствуют. Исследование чувствительности видов Coccidioides в одном отчете показало равномерную чувствительность к большинству противогрибковых препаратов, включая эти новые лекарства. В особо тяжелых случаях рассматривается возможность комбинированной терапии амфотерицином B и азолом, хотя клинические испытания не проводились. Каспофунгин в сочетании с флуконазолом был признан полезным в клиническом случае 31-летнего пациента азиатской расы с кокцидиоидной пневмонией. В сообщении о клиническом случае 23-летнего чернокожего мужчины с ВИЧ и кокцидиоидным менингитом комбинированная терапия амфотерицином B и позаконазолом привела к клиническому улучшению. Позаконазол был одобрен Европейской комиссией в качестве терапии спасения при рефрактерном кокцидиоидомикозе. В настоящее время продолжаются клинические испытания для дальнейшей оценки. Вориконазол также изучается в качестве терапии спасения для рефрактерных случаев. В одном клиническом случае сообщалось об успешном применении вориконазола в сочетании с амфотерицином B в качестве терапии спасения при диссеминированном кокцидиоидомикозе. Каспофунгин был изучен в нескольких клинических случаях с различными результатами. Каспофунгин в дозе 50 мг/сутки после введения амфотерицина B пациенту с острым легочным кокцидиоидомикозом, перенесшему трансплантацию, показал многообещающие результаты. У пациента с диссеминированным кокцидиоидомикозом первоначальная терапия первой линии амфотерицином B и каспофунгином оказалась неэффективной, но затем пациенту был назначен каспофунгин в сочетании с флуконазолом, что привело к положительным результатам. В опубликованном отчете описывается пациент с диссеминированным и менингиальным кокцидиоидомикозом, у которого не удалось достичь результатов при стандартной терапии флуконазолом, вориконазолом и амфотерицином B; каспофунгин в дозе 50 мг/сутки после начальной внутривенной дозы 70 мг также оказался неэффективным.

The introduction of azoles revolutionized treatment for coccidioidomycosis, and these agents are usually the first line of therapy. However, none of these azoles are safe to use in pregnancy and lactation because they have shown teratogenicity in animal studies. Of the azoles, ketoconazole is the only one approved by the U. S. Food and Drug Administration (FDA) for treatment of coccidioidomycosis. Nevertheless, although it was initially used in the long term treatment of nonmeningeal extrapulmonary disease, more potent, less toxic triazoles (fluconazole and itraconazole) have replaced it. Itraconazole (400 mg/day) appears to have efficacy equal to that of fluconazole in the treatment of nonmeningeal infection and have the same relapse rate after therapy is discontinued. However, itraconazole seems to perform better in skeletal lesions, whereas fluconazole performs better in pulmonary and soft tissue infection. Serum levels of itraconazole are commonly obtained at the onset of long term therapy because its absorption is sometimes erratic and unpredictable. Complications can include hepatic dysfunction. For patients who are unresponsive to fluconazole, options are limited. Several case reports have studied the efficacy of three newer antifungal agents in the treatment of disease that is refractory to first line therapy: posaconazole and voriconazole (triazole compounds similar in structure to fluconazole) and caspofungin (glucan synthesis inhibitor of the echinocandin structural class). However, these drugs have not been FDA approved, and clinical trials are lacking. Susceptibility testing of Coccidioides species in one report revealed uniform susceptibility to most antifungal agents, including these newer drugs. In very severe cases, combination therapy with amphotericin B and an azole have been postulated, although no trials have been conducted. Caspofungin in combination with fluconazole has been cited as beneficial in a case report of a 31 year old Asian patient with coccidioidal pneumonia. In a case report of a 23 year old Black male with HIV and coccidioidal meningitis, combination therapy of amphotericin B and posaconazole led to clinical improvement. Posaconazole has been approved by the European Commission as a salvage therapy for refractory coccidioidomycosis. Clinical trials are now ongoing for further evaluation. Voriconazole is also being studied in salvage therapy for refractory cases. A case report indicated that voriconazole in combination with amphotericin B as salvage therapy for disseminated coccidioidomycosis was successful. Several case reports have studied caspofungin, with differing results. Caspofungin 50 mg/day following administration of amphotericin B in a patient with acute pulmonary coccidioidomycosis who had undergone transplantation showed promising results. In a patient with disseminated coccidioidomycosis, first line therapy with amphotericin B and caspofungin alone failed to elicit a response, but the patient was then given caspofungin combined with fluconazole, with good results. A published report described a patient with disseminated and meningeal coccidioidomycosis in whom conventional therapy with fluconazole, voriconazole, and amphotericin B failed; caspofungin 50 mg/day after a loading dose of 70 mg intravenously was also unsuccessful.

Амфотерицин

Амфотерицин В, представленный в 1957 году, остаётся препаратом выбора при лечении тяжёлых инфекций. Обычно его применяют при ухудшении состояния или при поражениях, локализующихся в жизненно важных органах, таких как спинной мозг. Препарат может вводиться как в классической форме амфотерицина В дезоксихолата, так и в виде липидной формуляции. Не существует исследований, напрямую сравнивающих амфотерицин В с азольной терапией. Осложнения включают в себя нефротоксичность, токсичность для костного мозга и местные системные реакции (лихорадка, озноб).

Продолжительность терапии и затраты

Цели лечения – элиминация инфекции, снижение титров антител, восстановление функции пораженных органов и профилактика рецидивов. Продолжительность терапии определяется клиническим течением заболевания, однако она должна составлять не менее 6 месяцев для всех пациентов, а часто год или более. Терапия подбирается индивидуально, основываясь на сочетании разрешения симптомов, регрессии рентгенологических изменений и динамике титров CF IgG. Иммунокомпрометированным пациентам и пациентам с анамнезом менингеального поражения требуется пожизненное лечение. Стоимость противогрибковой терапии высока – от 5 000 до 20 000 долларов в год. Эти затраты возрастают для тяжелобольных пациентов, нуждающихся в интенсивной терапии. В период с 1998 по 2001 год штат Аризона в среднем тратил 33 762 доллара на лечение одного пациента с кокцидиоидомикозом.

Список агентов HHS

Наряду с C. posadasii, C. immitis была включена в перечень особо опасных возбудителей и токсинов, составленный Министерством здравоохранения и социальных служб США (HHS), что подтверждается Кодексом федеральных правил (42 CFR 73). Однако 5 октября 2012 года, благодаря прогрессу в медицинских исследованиях и разработке ряда одобренных методов лечения, оба патогена были исключены из перечня особо опасных возбудителей HHS.