Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Химическое соединение
Chemical compound
Мупироцин, продаваемый под торговой маркой Bactroban и другими, является местным антибиотиком, эффективным при лечении поверхностных кожных инфекций, таких как импетиго или фолликулит. Его также можно использовать для устранения метициллин-резистентного золотистого стафилококка (MRSA), присутствующего в носу при отсутствии симптомов. Он действует, блокируя способность бактерий синтезировать белки, что обычно приводит к их гибели. Препарат входит в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения. В 2021 году он был 203-м наиболее часто назначаемым лекарством в Соединенных Штатах, с количеством более 2 миллионов рецептов. Доступен в виде дженериков.
Mupirocin, sold under the brand name Bactroban among others, is a topical antibiotic useful against superficial skin infections such as impetigo or folliculitis. It may also be used to get rid of methicillin resistant S. aureus (MRSA) when present in the nose without symptoms. It works by blocking a bacteria's ability to make protein, which usually results in bacterial death. It is on the World Health Organization's List of Essential Medicines. In 2021, it was the 203rd most commonly prescribed medication in the United States, with more than 2million prescriptions. It is available as a generic medication.
Медицинское применение
Мупироцин используется для местного лечения бактериальных кожных инфекций (например, фурункулов, импетиго или открытых ран), которые обычно вызваны Staphylococcus aureus или Streptococcus pyogenes. Он также эффективен при лечении поверхностных инфекций, вызванных метициллин-резистентным Staphylococcus aureus (MRSA). Мупироцин неактивен в отношении большинства анаэробных бактерий, микобактерий, микоплазм, хламидий, дрожжей и грибков. Применение мупироцина интраназально перед операцией эффективно для профилактики послеоперационных инфекций ран, вызванных Staphylococcus aureus, а профилактическое интраназальное или лечение места установки катетера эффективно для снижения риска инфекции в месте установки катетера у пациентов, находящихся на хроническом перитонеальном диализе.
Mupirocin is used as a topical treatment for bacterial skin infections (for example, boils, impetigo, or open wounds), which are typically due to infection by Staphylococcus aureus or Streptococcus pyogenes. It is also useful in the treatment of superficial methicillin resistant Staphylococcus aureus (MRSA) infections. Mupirocin is inactive for most anaerobic bacteria, mycobacteria, mycoplasma, chlamydia, yeast, and fungi. Intranasal mupirocin before surgery is effective for prevention of post operative wound infection with Staphylcoccus aureus and preventative intranasal or catheter site treatment is effective for reducing the risk of catheter site infection in persons treated with chronic peritoneal dialysis.
Сопротивление
Вскоре после начала клинического применения мупироцина появились штаммы Staphylococcus aureus, устойчивые к мупироцину, с частотой эрадикации носительства менее 30%. Были выделены две различные популяции мупироцин-резистентного S. aureus. Один штамм обладал низкой степенью устойчивости (MuL: MIC = 8–256 мг/л), а другой – высокой степенью устойчивости (MuH: MIC > 256 мг/л). MuH связан с приобретением отдельного гена илейл-синтетазы, MupA. Мупироцин неэффективен против штаммов MuH. Другие антибактериальные препараты, такие как азелаиновая кислота, нитрофуразон, сульфадиазин серебра и рамопланин, показали эффективность против штаммов MuH. Большинство штаммов Pseudomonas fluorescens также устойчивы к мупироцину, поскольку они сами его производят, и существует вероятность устойчивости и других видов Pseudomonas. Механизм действия мупироцина отличается от механизма действия других клинических антибиотиков, что делает перекрестную устойчивость к другим антибиотикам маловероятной.
Shortly after the clinical use of mupirocin began, strains of Staphylococcus aureus that were resistant to mupirocin emerged, with nares clearance rates of less than 30% success. Two distinct populations of mupirocin resistant S. aureus were isolated. One strain possessed low level resistance (MuL: MIC = 8–256 mg/L), and another possessed high level resistance (MuH: MIC > 256 mg/L). MuH is linked to the acquisition of a separate Ile synthetase gene, MupA. Mupirocin is not a viable antibiotic against MuH strains. Other antibiotic agents, such as azelaic acid, nitrofurazone, silver sulfadiazine, and ramoplanin have been shown to be effective against MuH strains. Most strains of Pseudomonas fluorescens are also resistant to mupirocin as they produce the antibiotic and it's possible other species of Pseudomonas may be resistant as well. The mechanism of action of mupirocin differs from other clinical antibiotics, rendering cross resistance to other antibiotics unlikely.
Механизм действия
Псевдомоновая кислота ингибирует изолейцил-тРНК лигазу у бактерий. Совместное ингибирование синтеза белка и синтеза РНК приводит к бактериостазу. Этот механизм действия схож с фураномицином, аналогом изолейцина. Ингибирование тРНК лигазы/синтазы обусловлено структурным сходством между "головной" частью молекулы псевдомоновой кислоты и изолейцил-аденилатным комплексом (Ile AMS). Уникальный 9-гидроксинонановой кислотный "хвост" охватывает фермент и дополнительно стабилизирует комплекс, блокируя каталитический центр. Мупироцин способен связываться с бактериальными и археальными версиями фермента, но не с эукариотическими.
Pseudomonic acid inhibits isoleucine—tRNA ligase in bacteria, The combined inhibition of protein synthesis and RNA synthesis results in bacteriostasis. This mechanism of action is shared with furanomycin, an analog of isoleucine. Inhibition of the tRNA ligase/synthase is brought by the structural similarity between the molecule's monic acid "head" part and isoleucyl adenylate (Ile AMS). The unique 9 hydroxynonanoic acid "tail" wraps around the enzyme and further stabilizes the complex, keeping the catalytic part stuck. Mupirocin is able to bind to bacterial and archaeal versions of the enzyme, but not eukaryotic versions.
Биосинтез
[[Файл:Метилирование мупироцина С15. png|мини|upright=2|Рисунок 3. Метильная группа C15 моновой кислоты присоединяется к C3 по следующей схеме реакции. MupH является гидроксиметилглутарил-КоА-синтазой, MupJ и MupK – это эноил-КоА-гидратазами. Псевдомоновая кислота C с двойной связью между C10 и C11 вместо эпоксида PA A, и псевдомоновая кислота D с двойной связью у C4’ и C5’ в 9-гидроксинонановой кислотной части мупироцина.
[[File:Mupirocin C15 methylation. png|thumb|upright=2|Figure 3. The C15 methyl group of monic acid is attached to C3 by the following reaction scheme. MupH is a Hydroxymethylglutaryl Coenzyme A synthase, MupJ and MupK are Enoyl CoA hydratases. pseudomonic acid C with a double bond between C10 and C11, instead of the epoxide of PA A, and pseudomonic acid D with a double bond at C4` and C5` in the 9 hydroxy nonanoic acid portion of mupirocin.
Биосинтез монокислоты
Биосинтез 17-углеродной моносикислоты начинается на MmpD (рисунок 1). Эксперименты по выключению генов mupO, mupU, mupV и macpE привели к прекращению производства PA A. Предполагается, что MmpB катализирует синтез 9-HN (рисунок 5). MmpB содержит домены KS, KR, DH, 3 ACP и тиоэстеразы (TE). Он не содержит домен эноилредуктазы (ER), который потребовался бы для полного восстановления до девятиуглеродной жирной кислоты. MupE – это белок, состоящий из одного домена, который демонстрирует сходство последовательности с известными доменами ER и может завершить реакцию.
Biosynthesis of the 17C monic acid unit begins on MmpD (Figure 1). Gene knockout experiments of mupO, mupU, mupV, and macpE have eliminated PA A production. It is proposed that MmpB to catalyzes the synthesis of 9 HN (Figure 5). MmpB contains a KS, KR, DH, 3 ACPs, and a thioesterase (TE) domain. It does not contain an enoyl reductase (ER) domain, which would be required for the complete reduction to the nine carbon fatty acid. MupE is a single domain protein that shows sequence similarity to known ER domains and may complete the reaction.