Введение

Генетическое расстройство

Синдром Миллера-Дикера, синдром лиссенцефалии Миллера-Дикера (MDLS) и синдром делеции хромосомы 17p13.3 – это синдром микроделеции, характеризующийся врожденными пороками развития. Врожденные пороки развития – это физические дефекты, обнаруживаемые у новорожденного, которые могут поражать различные органы и системы, включая мозг, сердце, легкие, печень, кости или кишечник. MDS является синдромом, обусловленным удалением смежных генов – расстройством, вызванным делецией нескольких расположенных рядом друг с другом локусов генов. Это расстройство возникает в результате делеции части короткого плеча хромосомы 17p (включающей гены LIS1 и 14-3-3 эпсилон), что приводит к парциальной моносомии. Возможны несбалансированные транслокации (например, 17q:17p или 12q:17p) или наличие кольцевой хромосомы 17. Этот синдром не следует путать с синдромом Миллера, несвязанным редким генетическим расстройством, или с синдромом Миллера-Фишера, являющимся формой синдрома Гийена-Барре.

Презентация

Мозг необычно гладкий, с меньшим количеством складок и борозд. Лицо, особенно у детей, имеет характерные особенности, включая короткий нос с приподнятыми ноздрями, утолщенную верхнюю губу с тонким красным ободком, выдающийся лоб, маленький подбородок, низко посаженные и повернутые назад уши, запавшие участки в средней части лица и гипертелоризм глаз. Лоб выступает, с углублениями в височных областях. У детей обычно также наблюдается микроцефалия, широкая верхняя губа и гипоплазия средней части лица. К невидимым признакам относятся интеллектуальные нарушения, задержка роста до и после рождения, эпилепсия и сокращение продолжительности жизни. У детей могут возникать проблемы с дыханием, дисфагия, трудности с кормлением, гипотония, спастичность и ригидность мышц. Это может быть случайным событием во время формирования половых клеток или на ранних стадиях развития плода, либо следствием семейной хромосомной перестройки, называемой хромосомной транслокацией. Менее чем в 20% случаев не пораженный родитель является носителем определенной хромосомной перестройки – сбалансированной транслокации, при которой не происходит приобретения или потери генетического материала. У носителей этих подозрительных сбалансированных транслокаций может наблюдаться повышенная частота необъяснимых выкидышей, хотя в остальном они могут быть бессимптомными. Однако эти транслокации могут становиться несбалансированными при передаче следующему поколению. Синдром Миллера-Дикера обычно не наследуется. Событие делеции происходит спорадически во время гаметогенеза (образования яйцеклеток или сперматозоидов) или на ранних стадиях развития плода. Поэтому в семьях обычно не отмечается случаев этого заболевания в анамнезе.

Диагноз

Диагноз заболевания может быть поставлен с помощью цитогенетических методов, таких как флуоресцентная in situ гибридизация (FISH), и тестирования на наличие микроделеции в гене LIS1.

Раннее выявление

При использовании пренатальной ультразвуковой визуализации возможно раннее выявление аномального развития мозга у плода с МДС. При рождении у ребенка может наблюдаться дисморфия лица. У маленьких детей, страдающих этим заболеванием, могут возникать трудности с кормлением, тяжелая умственная отсталость, задержка развития и судороги. МРТ облегчает раннюю диагностику этого синдрома у детей, выявляя изображение "гладкого мозга", также известного как лиссэнцефалия. Дети с этим синдромом могут оставаться недиагностированными из-за редкости заболевания и распространенности лицевых признаков, кажущихся дисморфными. Синдром имеет характерные внешние проявления (фенотип), схожие с более распространенными синдромами. Отсутствие соответствующего семейного анамнеза может затруднить постановку диагноза. FDNA предоставляет услугу, которая повышает вероятность выявления этих отличительных признаков, которые, при представлении генетику, могут способствовать установлению правильного медицинского диагноза. Если у пары уже есть ребенок с МДС, им может быть предложено пренатальное скрининговое исследование при последующих беременностях. Этот вариант особенно важен для небольшого числа (менее 20%) семей с МДС, в которых один из родителей является носителем сбалансированной хромосомной перестройки. Риск рождения у этой пары второго ребенка с МДС зависит от конкретного типа хромосомной перестройки и может достигать 25–33%. В семьях, где хромосомы обоих родителей нормальны, риск рождения второго ребенка с МДС низок (1% или менее). Для проведения хромосомного исследования на ранних сроках беременности можно использовать либо биопсию хориона (CVS), либо амниоцентез для получения небольшого образца клеток из развивающегося эмбриона. Ранняя пренатальная диагностика с помощью ультразвука не является надежной, поскольку мозг обычно гладкий до более поздних сроков беременности. Пара, рассматривающая возможность пренатальной диагностики, обычно должна обсудить риски и преимущества такого исследования с генетиком или генетическим консультантом.

Визуальные образы мозга

Когда человеку диагностируют синдром Миллера-Дикера, очертания мозга обычно значительно аномальны. Видны лишь несколько неглубоких борозд и неглубоких сильвиевых щелей, что на аксиальных изображениях придает мозгу форму песочных часов или цифры 8. Толщина коры головного мозга у человека без синдрома Миллера-Дикера составляет 3–4 мм, а при синдроме Миллера-Дикера – 12–20 мм.

Прогноз

Большинство людей с этим заболеванием не доживают до взрослого возраста. Люди с МДС обычно умирают в младенчестве и поэтому не доживают до возраста, когда могут размножаться и передавать МДС своему потомству. Благодаря более точной диагностике с помощью МРТ и улучшенному ведению симптомов с применением медицинских методов лечения, включая гастростомию (трубки для кормления), отсосы, противосудорожные препараты, трахеостомию и контроль секреции, всё больше детей выживают до взрослого возраста и имеют более высокое качество жизни. Развитие навыков и укрепление мышечного корсета могут быть улучшены с помощью физиотерапии, однако прогресс ограничен тяжестью состояния. Некоторые дети могут научиться сидеть, ползать или произносить несколько простых слов, но большинство сильно отстают в развитии и остаются на уровне младенцев на протяжении всей жизни. В любом возрасте наиболее частой причиной смерти является пневмония, часто возникающая после нескольких перенесённых случаев, ослабивших функцию дыхания. Это состояние было независимо описано J.Q. Миллером и H. Дикером в 1960-х годах. Характерной особенностью МДС является лиссенцефалия – состояние, при котором внешний слой мозга, коры головного мозга, аномально толстый и лишён нормальных извилин (гири). В некоторых областях мозга количество гири уменьшено, но они шире нормы (пачигири). В других областях гири отсутствуют полностью (агири). Обычно в течение третьего и четвёртого месяцев беременности клетки мозга плода размножаются и перемещаются к поверхности мозга, формируя кору. Лиссенцефалия возникает из-за нарушения миграции этих нервных клеток. МДС часто называют синдромом лиссенцефалии Миллера-Дикера. J.Q. Миллер описал заболевание, а в 1969 году H. Дикер подчеркнул, что оно также должно называться синдромом лиссенцефалии, поскольку наблюдаются различные пороки развития, выходящие за пределы мозга. Когда МДС был впервые описан, генетики предполагали, что он наследуется по аутосомно-рецессивному типу. В начале 1990-х годов у нескольких пациентов с синдромом Миллера-Дикера была обнаружена потеря небольшого участка хромосомы 17 (17p13.3) – частичная делеция.