Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Фермент в крови человека, расщепляющий сгустки крови и другие белки.
Enzyme in human blood that degrades clots and other proteins
Плазмин – важный фермент, присутствующий в крови, который расщепляет многие белки плазмы крови, включая фибриновые сгустки. Расщепление фибрина называется фибринолизом. У человека белок плазмин (в форме профермента плазминогена) кодируется геном PLG.
Plasmin is an important enzyme present in blood that degrades many blood plasma proteins, including fibrin clots. The degradation of fibrin is termed fibrinolysis. In humans, the plasmin protein (in the zymogen form of plasminogen) is encoded by the PLG gene.
Функция
Плазмин — это серинпротеаза, которая способствует растворению фибриновых кровяных сгустков. Помимо фибринолиза, плазмин протеолизует белки в различных других системах: он активирует коллагеназы, некоторые медиаторы системы комплемента и ослабляет стенку Граафова фолликула, что приводит к овуляции. Плазмин также тесно вовлечен в воспаление. Он расщепляет фибрин, фибронектин, тромбоспондин, ламинин и фактор фон Виллебранда. Плазмин, как и трипсин, принадлежит к семейству серинпротеаз. Плазмин высвобождается из печени в системный кровоток в виде зимогогена, называемого плазминогеном (PLG). У человека присутствуют две основные гликоформы плазминогена: плазминоген типа I содержит два участка гликозилирования (N-связанный с N289 и O-связанный с T346), а плазминоген типа II содержит только один O-связанный сахар (O-связанный с T346). Плазминоген типа II предпочтительно рекрутируется к поверхности клеток по сравнению с гликоформой типа I. В то же время, плазминоген типа I, по-видимому, легче рекрутируется к кровяным сгусткам. В кровотоке плазминоген принимает закрытую конформацию, устойчивую к активации. При связывании со сгустками или с поверхностью клеток плазминоген принимает открытую форму, которая может быть преобразована в активный плазмин различными ферментами, включая тканевой активатор плазминогена (tPA), урокиназовый активатор плазминогена (uPA), калликреин и фактор XII (фактор Хагемана). Фибрин является кофактором активации плазминогена тканевым активатором плазминогена. Рецептор урокиназового активатора плазминогена (uPAR) является кофактором активации плазминогена урокиназовым активатором плазминогена. Преобразование плазминогена в плазмин включает расщепление пептидной связи между Arg 561 и Val 562. Расщепление плазмина приводит к образованию ангиостатина.
Plasmin is a serine protease that acts to dissolve fibrin blood clots. Apart from fibrinolysis, plasmin proteolyses proteins in various other systems: It activates collagenases, some mediators of the complement system, and weakens the wall of the Graafian follicle, leading to ovulation. Plasmin is also integrally involved in inflammation. It cleaves fibrin, fibronectin, thrombospondin, laminin, and von Willebrand factor. Plasmin, like trypsin, belongs to the family of serine proteases. Plasmin is released as a zymogen called plasminogen (PLG) from the liver into the systemic circulation. Two major glycoforms of plasminogen are present in humans type I plasminogen contains two glycosylation moieties (N linked to N289 and O linked to T346), whereas type II plasminogen contains only a single O linked sugar (O linked to T346). Type II plasminogen is preferentially recruited to the cell surface over the type I glycoform. Conversely, type I plasminogen appears more readily recruited to blood clots. In circulation, plasminogen adopts a closed, activation resistant conformation. Upon binding to clots, or to the cell surface, plasminogen adopts an open form that can be converted into active plasmin by a variety of enzymes, including tissue plasminogen activator (tPA), urokinase plasminogen activator (uPA), kallikrein, and factor XII (Hageman factor). Fibrin is a cofactor for plasminogen activation by tissue plasminogen activator. Urokinase plasminogen activator receptor (uPAR) is a cofactor for plasminogen activation by urokinase plasminogen activator. The conversion of plasminogen to plasmin involves the cleavage of the peptide bond between Arg 561 and Val 562. Plasmin cleavage produces angiostatin.
Механизм активации плазминогена
Плазминоген полной длины состоит из семи доменов. Помимо C-концевого домена серинпротеазы, подобного химотрипсину, плазминоген содержит N-концевой домен Pan Apple (PAp) и пять доменов Крингла (KR1-5). Домен Pan Apple содержит важные детерминанты для поддержания плазминогена в закрытой форме, а домены Крингла отвечают за связывание с остатками лизина, присутствующими в рецепторах и субстратах. Рентгеноструктурный анализ закрытого плазминогена показывает, что домены PAp и SP поддерживают закрытую конформацию посредством взаимодействий по всей структуре доменов Крингла. Механизм инактивации плазмина включает расщепление α2-макроглобулина в области-приманке (сегмент α2-макроглобулина, особенно восприимчивый к протеолитическому расщеплению) плазмином. Это инициирует конформационное изменение, в результате которого α2-макроглобулин смыкается вокруг плазмина. В образовавшемся комплексе α2-макроглобулин-плазмин активный центр плазмина стерически экранирован, что значительно снижает доступ плазмина к белковым субстратам. Вследствие расщепления области-приманки происходят два дополнительных события: (i) h-цистеинил-γ-глутамил-тиоэфир α2-макроглобулина становится высокореактивным и (ii) значительное конформационное изменение обнажает консервативный COOH-концевой домен связывания с рецепторами. Открытие этого домена связывания с рецепторами позволяет комплексу протеазы α2-макроглобулин связываться с клиренс-рецепторами и удаляться из кровообращения.
Full length plasminogen comprises seven domains. In addition to a C terminal chymotrypsin like serine protease domain, plasminogen contains an N terminal Pan Apple domain (PAp) together with five Kringle domains (KR1 5). The Pan Apple domain contains important determinants for maintaining plasminogen in the closed form, and the kringle domains are responsible for binding to lysine residues present in receptors and substrates. The X ray crystal structure of closed plasminogen reveals that the PAp and SP domains maintain the closed conformation through interactions made throughout the kringle array The mechanism of plasmin inactivation involves the cleavage of an α2 macroglobulin at the bait region (a segment of the aM that is particularly susceptible to proteolytic cleavage) by plasmin. This initiates a conformational change such that the α2 macroglobulin collapses about the plasmin. In the resulting α2 macroglobulin plasmin complex, the active site of plasmin is sterically shielded, thus substantially decreasing the plasmin's access to protein substrates. Two additional events occur as a consequence of bait region cleavage, namely (i) a h cysteinyl g glutamyl thiol ester of the α2 macroglobulin becomes highly reactive and (ii) a major conformational change exposes a conserved COOH terminal receptor binding domain. The exposure of this receptor binding domain allows the α2 macroglobulin protease complex to bind to clearance receptors and be removed from circulation.
Патология
Дефицит плазмина может приводить к тромбозу, так как образование тромбов не подвергается адекватной деградации. Дефицит плазминогена у мышей вызывает нарушения регенерации печени, заживления ран и репродуктивные аномалии. У людей редкое заболевание – дефицит плазминогена I типа – обусловлено мутациями гена PLG и часто проявляется в виде древовидного конъюнктивита. Редкая миссенс-мутация в домене кринкль 3 плазминогена, приводящая к новому типу дисплазминогении, является молекулярной основой подтипа наследственной ангиоэдемы с нормальным уровнем ингибитора C1; эта мутация создает новый участок связывания лизина в кринкле 3 и изменяет гликозилирование плазминогена.
Plasmin deficiency may lead to thrombosis, as the clots are not adequately degraded. Plasminogen deficiency in mice leads to defective liver repair, defective wound healing, reproductive abnormalities. In humans, a rare disorder called plasminogen deficiency type I is caused by mutations of the PLG gene and is often manifested by ligneous conjunctivitis. A rare missense mutation within the kringle 3 domain of plasminogen, resulting in a novel type of dysplasminogenemia, represents the molecular basis of a subtype of hereditary angioedema with normal C1 inhibitor; the mutation creates a new lysine binding site within kringle 3 and alters the glycosylation of plasminogen.
Взаимодействия
Установлено, что плазмин взаимодействует с тромбоспондином 1, альфа-2 антиплазмином и IGFBP3. Более того, плазмин вызывает образование брадикинина у мышей и у людей посредством расщепления кининогена с высокой молекулярной массой.
Plasmin has been shown to interact with Thrombospondin 1, Alpha 2 antiplasmin and IGFBP3. Moreover, plasmin induces the generation of bradykinin in mice and humans through high molecular weight kininogen cleavage.