Введение
Биологически активный терпенический лактон
Гинкголиды – это биологически активные терпенические лактоны, содержащиеся в Гинкго билоба. Они являются дитерпеноидами с 20-углеродным скелетом, биосинтезируемыми из геранилгеранилпирофосфата.
Гинкголид В
Гинкголид B, в частности, представляет собой трилактон-дитерпеноид с шестью пятичленными кольцами. Он содержит спиро[4,4]нонановое карбоциклическое кольцо, тетрагидрофурановое кольцо и весьма специфическую трет-бутильную группу у одного из колец (рисунок 1). Класс гинкголидов был впервые выделен из дерева Гинкго билоба в 1932 году.
Предыстория
Он извлекается из корневой коры и листьев дерева Гинкго билоба (гинкё означает «серебряный абрикос»), произрастающего в Китае. Экстракты дерева экспортируются в другие страны, включая Корею, Францию, Соединенные Штаты и другие, благодаря их лекарственным и клиническим свойствам. Дерево содержит менее 0,1–0,25% гинкголида B, при этом наиболее распространенным является гинкголид A.
Потенциальные применения
Этот класс молекул изучался на предмет его потенциала в качестве антагониста рецептора фактора активации тромбоцитов. Гинкголид B исследовался на предмет его способности снижать частоту мигреней. Гинкголид B также используется для лечения цереброваскулярных заболеваний. Исследования также доказали, что гинкголид B может лечить мигрени у молодых людей. Литература указывает на то, что гинкголид B функционирует как селективный антагонист глициновых рецепторов, действуя посредством неконкурентного ингибирования в нервной системе, на которую он воздействует.
Спектроскопические исследования для выяснения отдельных структур гинкголидов
Гинколиды A и C были выделены из крупномасштабной метанольной экстракции с последующим разделением жидкость-жидкость, колоночной хроматографией и многократными перекристаллизациями. Молекулярные формулы были установлены методом высокоточного масс-спектрометрического анализа, а структура соединений – с помощью ИК- и ЯМР-спектроскопии, а также различных методов дериватизации.
Биосинтез гинкголида В
Хотя исследователи опубликовали химические пути синтеза этой молекулы, большинство разработанных синтезов были слишком сложными и давали мало целевого продукта для проведения полноценного анализа. Поэтому предпочтительнее изучать биосинтез этой молекулы. Большинство природных терпеноидов начинаются с изопентенилдифосфата, синтезируемого MEP-путем. Этот путь также генерирует диметилаллилдифосфат из пирувата и D-глицеральдегид-3-фосфата (GAP). При соединении они образуют одну молекулу геранилгеранилдифосфата при участии геранилгеранилдифосфатсинтазы. Молекула GGPP генерирует (1) (+) копалил в присутствии левопимарадиеновой синтазы. (a) Затем (1) теряет свою OPP-группу, катализируемую той же синтазой, осуществляя внутримолекулярную аллильную циклизацию с двумя алкенами, что приводит к образованию (2) сандаракпимаренильного катиона. (b) Этот катион затем подвергается внутренней циклизации для стабилизации карбокатиона в кольце посредством переноса протона, образуя (3) промежуточное соединение. (c) Таким образом, молекула подготавливается к миграции метильной группы для стабилизации этого вторичного катиона и образования третичного карбокатиона в положении (4). (d) Это индуцирует потерю протона с образованием (5) левопимарадиена. (e) При окислении и потере протона для формирования ароматического кольца образуется (6) абиэтатриен. (g) Этот новообразованный абиэтатриен подвергается 1,2-алкильному сдвигу, в результате которого шестичленное кольцо разрушается, образуя (7) с пятичленным кольцом (более благоприятная структура). (h) Одновременно происходит еще один 1,2-алкильный сдвиг и разрыв кольца, приводящие к образованию (8). (i) Окисление по всем позициям с алкенами дает (9) промежуточное соединение, которое затем подвергается циклизациям, включающим один гемиацеталь и все три лактона, с образованием гинкголида B в (10).