Полимикрогирия: типы, клинические проявления и генетические аспекты.

Введение

Полимикрогирия (ПМГ) – это состояние, влияющее на развитие человеческого мозга, при котором множественные мелкие извилины (микрогирии) вызывают избыточное скручивание мозга, приводящее к аномально утолщенной коре. Эта аномалия может затрагивать как один, так и несколько участков мозга. Время возникновения пока не установлено, однако известно, что оно происходит до рождения, на ранних или поздних стадиях развития мозга. Ранние стадии включают нарушение пролиферации и миграции нейробластов, а поздние – дезорганизованное развитие после миграции. Проявляющиеся симптомы зависят от того, какая часть мозга поражена. Специфического лечения для устранения этого состояния не существует, но существуют препараты, позволяющие контролировать симптомы, такие как судороги, задержка развития или мышечная слабость, которые являются одними из наблюдаемых последствий.

Синдромы

За последние несколько десятилетий был достигнут значительный технологический прогресс, позволивший провести более масштабные исследования синдромов, связанных с такими состояниями, как полимикрогирия. Исследования, нейровизуализация и анализ показали, что распределение полимикрогирии не всегда случайно, что позволило выделить различные типы полимикрогирии. Описание клинических проявлений каждого синдрома приведено ниже в разделе "Клиническая картина". Основные типы полимикрогирии: перисильвиевая (61%), генерализованная (13%), фронтальная (5%) и парасагиттальная париетоокципитальная (3%), а в 11% случаев она сочетается с гетеротопией серого вещества (когда серое вещество располагается в белом веществе вместо обычного местоположения в коре головного мозга).

Двусторонняя фронтальная полимикрогирия (ФФП)

BFP, по-видимому, представляет собой симметричную полимикрогирию, распространяющуюся спереди от лобных полюсов до задней прецентральной извилины и снизу до лобной оперкулумы. У пациентов с аналогичным распространением полимикрогирии также наблюдались сходные симптомы, включая задержку моторного и речевого развития, спастический гемипарез или тетрапарез, а также различные формы легкой умственной отсталости.

Двусторонняя фронтопариетальная полимикрогирия (БФПП)

BFPP была одной из первых обнаруженных форм полимикрогирии, для которой был идентифицирован ген, связанный с вызываемыми ею синдромами. Этот ген называется GPR56. Симметричное распределение также наблюдается при этой форме, но более выражено: у пациентов с BFPP обнаруживается атрофия мозжечка и ствола мозга, а также двусторонние аномалии белого вещества. Для BFPP характерны эзотропия, глобальная задержка развития, пирамидальные симптомы, церебральные симптомы и судороги. Эзотропия, также известная как нарушение согласованности движений глаз, является распространенным признаком тяжелой статической энцефалопатии. Это отличает BFPP от других билатеральных синдромов полимикрогирии.

Двусторонняя перисильвианская полимикрогирия (BPP)

BPP сходен с другими типами полимикрогирии тем, что обычно является симметричным, но выраженность BPP может варьироваться у разных пациентов. BPP характеризуется своим расположением: кора головного мозга, расположенная глубоко в сильвиевых щелях, утолщена и аномально извита, а сами сильвиевы щели простираются более кзади, доходя до теменных долей, и имеют более вертикальную ориентацию. BPP классифицируется по системе оценки, состоящей из четырех степеней, описывающих различия в тяжести поражения:

Степени варьируются от наиболее тяжелой (1-я степень) до наименее тяжелой (4-я степень). Хотя BFPP была первой обнаруженной формой полимикрогирии, именно BPP была первой описана и является наиболее распространенной формой полимикрогирии. Клинические проявления BPP включают псевдобульбарный паралич с диплегией мышц лица, глотки и жевательных мышц (фациофарингоглоссомастикаторный парез), пирамидальные симптомы и судороги.

Двусторонняя парасагиттальная парието-оципитальная полимикрогирия (BPOP)

BPOP локализуется в парасагиттальных и мезиальных областях парието-затылочной коры. Эта форма ассоциируется с показателями IQ в диапазоне от среднего интеллекта до легкой степени умственной отсталости, судорогами и замедлением когнитивных функций. Возраст начала судорог варьируется от 20 месяцев до 15 лет, и в большинстве случаев приступы оказывались трудно поддающимися контролю (рефрактерными). Помимо этого, мутации в более чем 30 генах были связаны с полимикрогирией (ПМГ). Также установлена связь с генами WDR62 (диффузная или асимметричная ПМГ) и SCN3A. Другие задействованные гены: GPR56 (двусторонняя фронтопариетальная ПМГ), TUBB2B (преимущественно передняя ПМГ), NDE1 (диффузная ПМГ), AKT3 (двусторонняя перисильвийская ПМГ) и PIK3CA (двусторонняя перисильвийская ПМГ). Известно, что мутации в гене TUBB2B способствуют развитию полимикрогирии как с врожденным фиброзом, так и без него, а также двусторонней перисильвийской ПМГ. Ген GPR56 является членом семейства адгезионных G-белок-связанных рецепторов и непосредственно связан с развитием двусторонней фронтопариетальной полимикрогирии (BFPP) 6. Другие гены этого семейства также оказывают влияние на данное состояние, например, на развитие наружных отделов мозга, однако недостаточно данных для проведения полноценных исследований, поэтому основное внимание уделяется изучению конкретного гена GR56 в этой категории. Данная мальформация мозга является результатом множественных мелких извилин, занимающих поверхность мозга, которая в норме должна быть извилистой. В настоящее время этот ген изучается для выявления и углубления знаний об этом состоянии. Исследования направлены на получение информации о причинах, а также на понимание механизмов нормального развития коры и регионарной организации коры головного мозга с использованием магнитно-резонансной томографии (МРТ). В частности, при мутации этого гена обнаруживаются дефекты миелинизации. GPR56 играет важную роль в миелинизации, поскольку мутация в этом гене приводит к уменьшению объема белого вещества и изменениям сигнала, выявляемым на МРТ. Хотя клеточная роль GPR56 в миелинизации остается неясной, эта информация будет использована для дальнейших исследований этого гена. Другие гены, связанные с этим состоянием, – GRIN1 и GRIN2B. Эти синдромы характеризуются наличием фронтопариетальной полимикрогирии. Для обеспечения точной диагностики врачи могут обследовать пациента с помощью нейровизуализации или нейропатологических методов. Для визуализации этих микроскопических характеристик используется магнитно-резонансная томография (МРТ). Прежде всего, врачи должны дифференцировать полимикрогирию и пахигирию. Пахигирия приводит к развитию широких и плоских областей в коре, в то время как ПМГ характеризуется формированием множества мелких извилин. При компьютерной томографии (КТ) оба состояния выглядят сходно, поскольку кора головного мозга кажется утолщенной. Однако МРТ с взвешенным T1-изображением с инверсией-восстановлением позволит визуализировать границу серого и белого вещества, характерную для пациентов с ПМГ. Глобальная задержка развития, наблюдаемая у 94% пациентов, может быть смягчена у некоторых из них с помощью эрготерапии, физиотерапии и логопедической терапии. Важно понимать, что ПМГ по-разному влияет на каждого пациента, и варианты лечения и методы коррекции будут варьироваться. Существует множество служб поддержки, и большинство детских больниц могут направить опекунов за информацией о том, где получить необходимую помощь.

BPOP is located in the parasagittal and mesial regions of the parieto occipital cortex. This form has been associated with IQ scores that range from average intelligence to mild intellectual disability, seizures, and cognitive slowing. The age of seizure onset has been found to occur anywhere from 20 months to 15 years, and in most cases the seizures were intractable (meaning hard to control). Apart from that, mutations in more than 30 genes have been associated with PMG. Association with the gene WDR62 (diffuse or asymmetric PMG) and SCN3A has also been identified, Other genes implicated are: GPR56 (Bilateral frontoparietal PMG), TUBB2B (anterior predominant PMG), NDE1 (Diffuse PMG), AKT3 (Bilateral perisylvian PMG), and PIK3CA (Bilateral perisylvian PMG). TUBB2B mutations are known to contribute to polymicrogyria either with or without congenital fibrosis or the external ocular muscles, as well as bilateral perisylvian. The gene GPR56 is a member of the adhesion G protein coupled receptor family and is directly related to causing Bilateral frontoparietal polymicrogyria, (BFPP) 6. Other genes in the G protein coupled receptor family have effects with this condition as well such as the outer brain development, but not enough is known to carry out all the research properly so the main focus is starting with the specific GR56 gene within this category. This malformation of the brain is a result of numerous small gyri taking over the surface of the brain that should otherwise be normally convoluted. This gene is currently under studies to help identify and contribute to the knowledge about this condition. It is studied to provide information on the causes along with insight into the mechanisms of normal cortical development and the regional patterning of the cerebral cortex using magnetic resonance imagine, MRI. Specifically found to polymicrogyria due to mutation of this gene are myelination defects. GPR56 is observed to be important for myelinations due to a mutation in this gene results in reduced white matter volume and signal changes as shown in MRI's. While the cellular roles of GPR56 in myelination remains unclear, this information will be used to further other studies done with this gene. Another gene that has been associated with this condition is GRIN1 and GRIN2B. These syndromes both have frontoparieto polymicrogyria as their anomalies. To ensure proper diagnosis, doctors thus can examine a patient through neuroimaging or neuropathological techniques. To view these microscopic characteristics, magnetic resonance imaging (MRI) is used. First physicians must distinguish between polymicrogyria and pachygyria. Pachygria leads to the development of broad and flat regions in the cortical area, whereas the effect of PMG is the formation of multiple small gyri. Underneath a computerized tomography (CT scan) scan, these both appear similar in that the cerebral cortex appears thickened. However, MRI with a T1 weighted inversion recovery will illustrate the gray white junction that is characterized by patients with PMG. The global developmental delay that affects 94% can also be mitigated in some patients with occupational, physical, and speech therapies. The important aspect to realize is PMG affects each patient differently and treatment options and mitigation techniques will vary. Many services are available to help, most children's hospitals can direct caregivers guidance where to get the information they need to seek assistance.

Эпидемиология

Частота встречаемости полимикрогирии (ПМГ) и ее различных форм неизвестна. Однако частота кортикальной дисплазии в целом оценивается как 1 случай на 2500 новорожденных. В крупнейшей серии случаев ПМГ наиболее распространенным топографическим вариантом был двусторонний перисильвийский паттерн (в 52% случаев), за которым следовал односторонний перисильвийский паттерн (в 9% случаев). Понимание развития, классификации и локализации этого расстройства значительно улучшилось. В частности, была определена локализация конкретных областей коры, пораженных заболеванием. Это позволило соотнести клинические симптомы пациентов с локализованными участками поражения коры. Геном GPR56 был идентифицирован как фактор, способствующий развитию двусторонней фронтопариетальной полимикрогирии.