Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Лекарственный препарат для лечения инфекции, вызванной вирусом гриппа А
Drug used to treat influenzavirus A infection
Римантадин (INN, продается под торговым названием Flumadine) – это противовирусный препарат для перорального применения, используемый для лечения и, в редких случаях, для профилактики инфекции, вызванной вирусом гриппа А. При приеме в течение одного-двух дней после появления симптомов римантадин может сократить продолжительность и уменьшить тяжесть течения гриппа. Римантадин способен облегчать симптомы, включая лихорадку. Как римантадин, так и сходный препарат амантадин, являются производными адамантана. Римантадин оказался более эффективным, чем амантадин, поскольку при его использовании у пациентов наблюдается меньше симптомов. Римантадин был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) в 1994 году. Римантадин был одобрен для медицинского применения в 1993 году. Исследования образцов сезонного гриппа H3N2 и пандемического гриппа 2009 года показали устойчивость к римантадину, поэтому его больше не рекомендуется назначать для лечения гриппа.
Rimantadine (INN, sold under the trade name Flumadine) is an orally administered antiviral drug used to treat, and in rare cases prevent, influenzavirus A infection. When taken within one to two days of developing symptoms, rimantadine can shorten the duration and moderate the severity of influenza. Rimantadine can mitigate symptoms, including fever. Both rimantadine and the similar drug amantadine are derivates of adamantane. Rimantadine is found to be more effective than amantadine because when used the patient displays fewer symptoms. Rimantadine was approved by the Food and Drug Administration (FDA) in 1994. Rimantadine was approved for medical use in 1993. Seasonal H3N2 and 2009 pandemic flu samples tested have shown resistance to rimantadine, and it is no longer recommended to prescribe for treatment of the flu.
Грипп А
Римантадин ингибирует активность вируса гриппа, связываясь с аминокислотами в транмембранном канале M2 и блокируя транспорт протонов через этот канал. Предполагается, что римантадин подавляет вирусную репликацию гриппа, возможно, предотвращая снятие защитных оболочек вируса – оболочки и капсида. Канал M2 известен как ключевой фактор вирусной репликации при гриппе. Генетические исследования указывают на то, что вирусный белок M2, ионный канал, кодируемый геном M2 вириона, играет важную роль в чувствительности вируса гриппа А к ингибированию римантадином. Римантадин связывается внутри поры канала с аминокислотными участками, специфичными для амантадина, посредством водородных связей и взаимодействий Ван-дер-Ваальса. Аммонийная группа (вместе с соседними молекулами воды) ориентирована к C-концу, а группа амантадина – к N-концу при связывании внутри поры M2.
Rimantadine inhibits influenza activity by binding to amino acids in the M2 transmembrane channel and blocking proton transport across the M2 channel. Rimantadine is believed to inhibit influenza's viral replication, possibly by preventing the uncoating of the virus's protective shells, which are the envelope and capsid. The M2 channel is known to be responsible for viral replication in the influenza virus. Genetic studies suggest that the virus M2 protein, an ion channel specified by virion M2 gene, plays an important role in the susceptibility of influenza A virus to inhibition by rimantadine. Rimantadine is bound inside the pore to amantadine specific amino acid binding sites with hydrogen binding and van der Waals interactions. The ammonium group (with neighboring water molecules) is positioned towards the C terminus with the amantadane group is positioned towards the N terminus when bound inside the M2 pore.
Резистентность к гриппу
Резистентность к римантадину может возникать вследствие аминокислотных замен в определенных позициях в трансмембранной области M2. Это препятствует связыванию противовирусного препарата с каналом. На изображении слева показано место связывания мутации S31N с римантадином. На нем продемонстрировано связывание римантадина с луменными (верхними) или периферическими (нижними) участками связывания с M2-каналом гриппа, где серин 31 (золотой) или аспарагин 31 (синий).
Resistance to rimantadine can occur as a result of amino acid substitutions at certain locations in the transmembrane region of M2. This prevents binding of the antiviral to the channel. The mutation S31N binding site with rimantadine is shown in the image to the left. It shows rimantadine binding into lumenal (top) or peripheral (bottom) binding sites with influenza M2 channel Serine 31 (gold) or Asparagine 31 (blue).
Взаимодействие энантиомеров римантадина с M2
Римантадин, продаваемый под названием флумадин, существует в виде рацемической смеси; в препарате присутствуют как R-, так и S-энантиомеры. Исследования с помощью ЯМР в твердом состоянии показали, что R-энантиомер имеет более высокую аффинность к порам M2-канала, чем S-энантиомер римантадина. Антивирусные тесты и электрофизиологические исследования демонстрируют отсутствие значимой разницы в аффинности связывания R- и S-энантиомеров с аминокислотами в M2-канале. Поскольку энантиомеры обладают схожей аффинностью связывания, они также обладают схожей способностью блокировать поры канала и эффективно подавлять вирусную активность. Взаимодействие энантиомеров R и S римантадина с M2-пором изображено на рисунке ниже справа. Данное изображение показывает, что смоделированные различия между R- и S-энантиомерами незначительны.
Rimantadine, when sold as flumadine, is present as a racemic mixture; the R and S states are both present in the drug. Solid state NMR studies have shown that the R enantiomer has a stronger binding affinity to the M2 channel pore than the S enantiomer of rimantadine. Antiviral assay and electrophysiology studies show that there is no significant difference between the R and S enantiomers in binding affinity to amino acids in the M2 channel. Since the enantiomers have similar binding affinity, they also have similar ability to block the channel pore and work as an effective antiviral. Rimantadine enantiomers R and S are pictured interacting with the M2 pore below to the right. This image shows that there is not a significant modeled difference between the R and S enantiomers.
Болезнь Паркинсона
Римантадин, как и его противовирусный аналог амантадин, обладает некоторыми NMDA-антагонистическими свойствами и используется как антипаркинсонический препарат (то есть при лечении болезни Паркинсона). Однако, как правило, ни римантадин, ни амантадин не являются препаратами первого выбора для этой терапии и применяются в случаях, когда заболевание малочувствительно к стандартным методам лечения.
Rimantadine, like its antiviral cousin amantadine, possesses some NMDA antagonistic properties and is used as an antiparkinsonic drug (i. e., in the treatment of Parkinson's disease). However, in general, neither rimantadine nor amantadine is a preferred agent for this therapy and would be reserved for cases of the disease that are less responsive to front line treatments.
Другое
Римантадин показал эффективность в отношении других вирусов, содержащих РНК. Он может применяться для лечения арбовирусов, таких как вирус энцефалита Сент-Луис и вирус Синдбис. Среди других вирусов, которые можно лечить римантадином, – респираторно-синцитиальный и парагриппозные вирусы. Также было продемонстрировано, что римантадин эффективен при лечении хронического гепатита С.
Rimantadine is shown to be effective against other RNA containing viruses. It can treat arboviruses like Saint Louis encephalitis and Sindbis. Other viruses that can be treated with Rimantadine include respiratory synctial and parainfluenza viruses. Rimantadine has also been shown to treat chronic hepatitis C.
Взаимодействие лекарственных средств
Известно, что прием парацетамола (ацетаминофена, Tylenol) или ацетилсалициловой кислоты (аспирина) во время приема римантадина снижает всасывание римантадина организмом примерно на 12%. Циметидин также влияет на всасывание римантадина организмом. Прием антихолинергических препаратов вместе с амантадином может увеличить риск возникновения судорог и ухудшить течение застойной сердечной недостаточности.
Taking paracetamol (acetaminophen, Tylenol) or acetylsalicylic acid (aspirin) while taking rimantadine is known to reduce the body's uptake of rimantadine by approximately 12%. Cimetidine also affects the body's uptake of rimantadine. Taking anticholinergic drugs with amantadine may increase underlying seizure disorders and aggravate congestive heart failure.
Синтез
1 карбоксиадамантаноны восстанавливают боргидридом натрия с образованием рацемической гидроксикислоты. Затем добавляют избыток метиллития для получения метилкетонов, которые при восстановлении гидридом лития-алюминия дают аминогруппу. Синтез, изображенный слева, является синтезом римантадина, используемым в Европе.
1 carboxyadamatanones are reduced with sodium borohydride to create racemic hydroxy acid. Excess methyllithium is then added to create methyl ketones which when reduced with lithium aluminum hydride gives the amine group. The synthesis pictured to the left is a synthesis of rimantadine as synthesized in Europe.
История
Римантадин был открыт в 1963 году и запатентован в 1965 году в США Уильямом В. Причардом в компании Du Pont & Co., Вильмингтон, штат Делавэр (патент на новое химическое соединение в 1965 году и на первый метод синтеза в 1967 году). Методы Причарда синтеза римантадина из соответствующего кетонового оксима основывались на восстановлении последнего гидридом лития-алюминия.
Rimantadine was discovered in 1963 and patented in 1965 in the US by William W. Prichard in Du Pont & Co., Wilmington, Delaware (patent on new chemical compound , 1965 and on the first method of synthesis , 1967). Prichard's methods of synthesis of rimantadine from the corresponding ketone oxime were based on its reduction with lithium aluminum hydride.