Введение

Производное фолиевой кислоты, применяемое при лечении рака.

Фолиновая кислота, также известная как лейковорин, — это лекарственное средство, используемое для уменьшения токсического действия метотрексата и пириметамина. Она также применяется в сочетании с 5-фторурацилом для лечения колоректального рака и рака поджелудочной железы, может использоваться для лечения дефицита фолиевой кислоты, вызывающего анемию, и отравления метанолом. Принимается внутрь, вводится внутримышечно или внутривенно. Входит в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения.

Медицинское применение

Фолиновая кислота назначается после метотрексата в рамках комплексного плана химиотерапии, где она может защитить от угнетения костного мозга или воспаления слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. Явного эффекта на ранее возникшую нефротоксичность, вызванную метотрексатом, не наблюдается. Фолиновую кислоту можно принимать в виде таблеток (перорально) или вводить внутривенно или внутримышечно. Хотя фолиновая кислота не является специфическим антидотом при отравлении метотрексатом, она может быть полезна при лечении острой передозировки метотрексатом. Используются различные схемы дозирования, но фолиновую кислоту следует повторно вводить до тех пор, пока уровень метотрексата не станет ниже 5 x 10−8 М.

Кроме того, фолиновая кислота иногда используется для уменьшения побочных эффектов метотрексата у пациентов с ревматоидным артритом. Это включает уменьшение тошноты, болей в животе, отклонений в печеночных пробах и язв во рту. Фолиновая кислота также используется в сочетании с химиотерапевтическим препаратом 5-фторурацилом при лечении рака толстой кишки. В этом случае фолиновая кислота не используется для "спасения"; скорее, она усиливает действие 5-фторурацила, ингибируя тимидилатсинтазу. Фолиновая кислота также иногда применяется для предотвращения токсических эффектов высоких доз антимикробных ингибиторов дигидрофолатредуктазы, таких как триметоприм и пириметамин, хотя ее эффективность в этом отношении не была окончательно установлена. Ее могут назначать при лечении ретинита, вызванного токсоплазмозом, в сочетании с антагонистами фолиевой кислоты – пириметамином и сульфадиазином. Фолиновая кислота также используется для лечения дефицита церебрального фолата – синдрома, при котором применение фолиевой кислоты не позволяет нормализовать уровень 5-МТФФ в спинномозговой жидкости. При пиридоксинзависимой эпилепсии фолиновая кислота может использоваться в качестве дополнительной терапии, если пиридоксин или пиридоксальфосфат не обеспечивают полного контроля над приступами.

Побочные эффекты

Фолиновую кислоту не следует вводить интратекально. Это может вызвать серьезные нежелательные реакции или даже смерть. У онкологических больных описаны редкие реакции гиперчувствительности к фолиновой кислоте.

Взаимодействие лекарственных средств

Флуороурацил: фолиническая кислота может усилить токсичность, связанную с флуороурацилом, при их совместном применении. Некоторые нежелательные эффекты, которые отмечались, особенно у пожилых пациентов, включают тяжелый энтероколит, диарею и обезвоживание. Сульфаметоксазол-триметоприм: существует потенциальное лекарственное взаимодействие при совместном использовании сульфаметоксазола-триметоприма и фолиновой кислоты. Показано, что фолиновая кислота снижает эффективность сульфаметоксазола-триметоприма в лечении Pneumocystis jirovecii (ранее известной как Pneumocystis carinii), распространенной причины пневмонии у пациентов с СПИДом.

Механизм действия

Фолиновая кислота является 5-формильным производным тетрагидрофолиевой кислоты. Она легко превращается в другие восстановленные производные фолиевой кислоты (например, 5,10-метилентетрагидрофолат, 5-метилтетрагидрофолат), таким образом, обладает витаминной активностью, эквивалентной активности фолиевой кислоты. Поскольку для ее преобразования не требуется действие дигидрофолатредуктазы, ее функция как витамина не нарушается ингибированием этого фермента такими препаратами, как метотрексат. Это классическое представление о спасительной терапии фолиновой кислотой. Однако в 1980-х годах было обнаружено, что фолиновая кислота способна реактивировать саму дигидрофолатредуктазу, даже при наличии метотрексата. Хотя механизм недостаточно ясен, считается, что полиглутамилирование метотрексата и дигидрофолата в злокачественных клетках играет важную роль в селективной реактивации дигидрофолатредуктазы фолиновой кислотой в нормальных клетках. Таким образом, фолиновая кислота позволяет осуществляться некоторому синтезу пуринов и пиримидинов в условиях ингибирования дигидрофолатредуктазы, что позволяет нормальным процессам репликации ДНК продолжаться. Фолиновая кислота существует в виде декстро- и леворотаторных изомеров. Леволеуковорин (леворотаторный изомер) и рацемическая фолиновая кислота (смесь обоих изомеров) обладают сходной эффективностью и переносимостью. Леволеуковорин был одобрен FDA в 2008 году.

История

Фолиновая кислота была открыта как необходимый фактор роста бактерии Leuconostoc citrovorum в 1948 году Сауберлихом и Бауманном. Это привело к тому, что вещество получило название "фактор цитроворума", то есть фактор роста цитроворума. Его структура была неизвестна, но было установлено, что это производное фолиевой кислоты, которое должно метаболизироваться в печени, прежде чем оно сможет поддерживать рост L. citrovorum. Синтез фактора цитроворума клетками печени в культуре в конечном итоге был осуществлен из птероилглутаминовой кислоты в присутствии подходящих концентраций аскорбиновой кислоты. Одновременное добавление формиата натрия в такие системы приводило к увеличению активности фактора цитроворума в безклеточных супернатантах (в результате чего, как теперь известно, образовывалось 5-формильное производное), и благодаря этому методу получения больших количеств фактора в конечном итоге была установлена его структура – левофолиновая кислота (5-формилтетрагидрофолиевая кислота).

Имена

Фолиновую кислоту следует отличать от фолиевой кислоты (витамина B9). Однако фолиновая кислота является витамером фолиевой кислоты и обладает всей витаминной активностью этого витамина. Левофолиновая кислота и ее соли представляют собой 2S-форму молекулы. Это единственные формы молекулы, известные как биологически активные. Обычно она вводится в виде кальциевой или натриевой соли (фолинат кальция (INN), фолинат натрия, лейковорин кальция, лейковорин натрия).