Введение

Тип злокачественного рака

Мелкоклеточная карцинома – это тип высокозлокачественного рака, который чаще всего возникает в легких, хотя иногда может возникать и в других органах, таких как шейка матки, предстательная железа и желудочно-кишечный тракт. По сравнению с немелкоклеточной карциномой, мелкоклеточная карцинома более агрессивна, характеризуется более коротким временем удвоения, более высокой долей пролиферации и более ранним развитием метастазов. Мелкоклеточный рак легких в распространенной стадии (МРЛ) классифицируется как редкое заболевание. Десятилетняя относительная выживаемость (для комбинированной ограниченной и распространенной форм МРЛ) составляет 3,5% (4,3% для женщин, 2,8% для мужчин). Выживаемость может варьироваться в зависимости от сочетания факторов, включая стадию, возраст, пол и расу. Хотя все виды рака легких связаны с курением табака, мелкоклеточный рак легких имеет очень тесную связь с курением табака. Стадия обычно определяется наличием или отсутствием метастазов, локализацией опухоли в пределах грудной клетки и возможностью охвата всей опухолевой массы в грудной клетке одним полем лучевой терапии. В целом, если опухоль ограничена одним легким и близлежащими лимфатическими узлами, рак классифицируется как ограниченный (LS). Если рак распространился за пределы этих границ, он классифицируется как распространенный (ES).

LS-SCLC

В случаях ограниченного по распространению мелкоклеточного рака легкого (МРЛ), комбинированная химиотерапия (обычно цисплатин или карбоплатин в сочетании с этопозидом) проводится одновременно с лучевой терапией на грудную клетку (РТ). Показано, что лучевая терапия на грудную клетку улучшает выживаемость при ограниченном МРЛ. При лечении МРЛ только химиотерапией наблюдаются исключительно высокие показатели объективного ответа (ОО) – от 60% до 90%, при этом у 45–75% пациентов отмечается "полный ответ" (ПР), определяемый как исчезновение всех радиологических и клинических признаков опухоли. Однако частота рецидивов остается высокой, а медианная выживаемость составляет всего 18–24 месяцев. Поскольку МРЛ обычно широко метастазирует на очень ранних стадиях развития, и поскольку почти во всех случаях наблюдается выраженный ответ на химиотерапию и/или лучевую терапию, хирургическое лечение практически не применяется при этом заболевании с 1970-х годов. Однако недавние исследования показывают, что в случаях небольшого, бессимптомного МРЛ без поражения лимфатических узлов ("очень ограниченная стадия"), хирургическое удаление опухоли может улучшить выживаемость при проведении перед химиотерапией ("адъювантная химиотерапия").

ES-SCLC

При распространенном мелкоклеточном раке легких (МРЛ) стандартным лечением является комбинированная химиотерапия на основе платины, при этом лучевая терапия добавляется только для паллиативного лечения симптомов, таких как одышка, боль от метастазов в печени или костях, или для лечения метастазов в головной мозг, которые при мелкоклеточном раке легких обычно демонстрируют быстрый, хотя и временный, ответ на облучение всего мозга. Комбинированная химиотерапия может включать различные препараты, в том числе цисплатин, циклофосфамид, винкристин и карбоплатин. Показатели ответа на лечение высоки даже при распространенном заболевании: от 15% до 30% пациентов достигают полного ответа на комбинированную химиотерапию, а подавляющее большинство демонстрируют хотя бы частичный объективный ответ. Ответы на лечение при распространенном МРЛ часто недлительны, и данные о соотношении риска и пользы химиотерапии для пациентов с распространенным МРЛ остаются неясными. В сентябре 2018 года результаты глобального рандомизированного исследования фазы I/III IMpower 133 были представлены на Всемирном конгрессе по раку легких в Торонто, Онтарио. В этом исследовании пациенты с распространенным МРЛ получали стандартную схему карбоплатина и этопозида и были рандомизированы для получения атезолизумаба или плацебо. Атезолизумаб был связан со значительным улучшением общей выживаемости (отношение рисков смертности = 0,70).

Признаки и симптомы

Малоклеточный рак легкого обычно проявляется в центральных дыхательных путях и инфильтрирует подслизистый слой, вызывая сужение бронхов. Типичные симптомы включают кашель, одышку, потерю веса и слабость. У более чем 70% пациентов с мелкоклеточным раком диагностируется метастатическое заболевание; наиболее частыми местами метастазирования являются печень, надпочечники, кости и головной мозг. Благодаря высокодифференцированному нейроэндокринному характеру, мелкоклеточные раки могут продуцировать эктопические гормоны, включая адренокортикотропный гормон (АКТГ) и антидиуретический гормон (АДГ). Избыточная внеклеточная продукция АДГ приводит к синдрому неадекватной секреции антидиуретического гормона (SIADH). Миастенический синдром Ламберта-Итона (LEMS) – хорошо известное паранеопластическое состояние, связанное с мелкоклеточным раком.

Рак легких с мелкоклеточными клетками

Рак легких является ведущей причиной смертности от рака во всем мире, обуславливая самые высокие показатели смертности как среди мужчин, так и среди женщин. При локализации в легких, мелкоклеточный рак легких (МРЛ) иногда называют "овсяноклеточным раком" из-за плоской формы клеток и скудного количества цитоплазмы. При диагностике МРЛ требуется осторожность, так как мезотелиома мелкоклеточного типа – крайне редкий подтип рака легких – может быть ошибочно принята за МРЛ. Считается, что он развивается из нейроэндокринных клеток (APUD-клеток) бронхов, называемых клетками Фейртера (в честь Фридриха Фейртера). Соответственно, они экспрессируют различные нейроэндокринные маркеры и могут приводить к эктопической продукции гормонов, таких как АДГ и АКТГ, что может вызывать паранеопластические синдромы и синдром Кушинга (и, следовательно, требует иной стадировки). Обычно на ранних стадиях поражаются гилярные и медиастинальные лимфатические узлы. Механизмы его метастатического распространения изучены недостаточно, включая чрезвычайно сложные злокачественные тканевые включения. Классический МРЛ – единственный в настоящее время признанный подтип МРЛ.

Экстрапульмонарная мелкоклеточная карцинома

Очень редко первичным очагом мелкоклеточного рака является область вне легких и плевральной полости; в таких случаях он называется внелегочным мелкоклеточным раком (ВМКР). Помимо дыхательных путей, мелкоклеточный рак может возникать в шейке матки, предстательной железе, печени, поджелудочной железе, желудочно-кишечном тракте или мочевом пузыре. По оценкам, ежегодно в США регистрируется около 1000 новых случаев. Имея гистологическое сходство с мелкоклеточным раком легких, для лечения ВМКР обычно применяют те же терапевтические схемы, что и при мелкоклеточном раке легких. Препараты первой линии обычно включают цисплатин и этопозид. В Японии наблюдается тенденция к переходу на иринотекан и цисплатин в качестве терапии первой линии. Если первичный очаг расположен в коже, его называют карциномой Меркеля.

Экстрапульмонарная мелкоклеточная карцинома, локализованная в лимфатических узлах

Это чрезвычайно редкий тип мелких клеток, о котором в научном сообществе известно крайне мало. Он, по-видимому, встречается только в одном или нескольких лимфатических узлах и нигде более в организме. Лечение схоже с лечением мелкоклеточного рака легкого, однако показатели выживаемости значительно выше, чем при других видах мелкоклеточного рака.

мелкоклеточная карцинома предстательной железы

Малоклеточная карцинома предстательной железы (МКПЖ) – редкая форма рака предстательной железы (около 1% от всех случаев РПЖ). В связи с незначительными изменениями уровня простатспецифического антигена (ПСА), МКПЖ обычно диагностируется на поздних стадиях, после образования метастазов. Симптоматическое метастазирование МКПЖ в головной мозг встречается редко и имеет неблагоприятный прогноз.

Генетика

TP53 мутирует в 70–90% случаев мелкоклеточного рака легкого (МРЛ). RB1 и путь ретинобластомы инактивированы в большинстве случаев МРЛ. Мутации в гене PTEN встречаются в 2–10% случаев. Амплификации MYC и амплификации генов семейства MYC обнаруживаются в 30% случаев МРЛ. Потеря гетерозиготности на коротком плече 3-й хромосомы (3p) наблюдается более чем в 80% случаев МРЛ, включая потерю FHIT. На сегодняшний день в МРЛ описано сто транслокаций (см. "Базу данных Мителмана" и Атлас генетики и цитогенетики в онкологии и гематологии).

Лечение

Мелкоклеточный рак легких чаще всего лечится комбинацией двух препаратов, которая более эффективна, чем применение одного препарата.

Резистентность к цисплатину

Паклитаксель может быть полезен в лечении рака, устойчивого к цисплатину. Примерно 68,1% клеток, устойчивых к цисплатину, проявляют чувствительность к паклитакселу, а 66,7% клеток, устойчивых к паклитакселу, – к цисплатину. Механизм этого действия неизвестен. Химиотерапия на основе паклитаксела продемонстрировала умеренную эффективность у пациентов с мелкоклеточным раком легкого, резистентных к химиотерапии на основе этопозида и камптотецина. Более новый препарат лурбинектедин эффективен при рецидивирующем мелкоклеточном раке легкого и был одобрен для медицинского применения в США в июне 2020 года.

Спор о финансировании

Лечение Tecentriq стоит в среднем 13 200 долларов в месяц, в зависимости от схемы дозирования. Несмотря на обновленные данные, демонстрирующие, что через 24 месяца выживает на 30% больше пациентов с раком легких с мелкими клетками в распространенной стадии по сравнению с теми, кто получал только химиотерапию, канадский регулятор отказал в финансировании Tecentriq для лечения рака легких с мелкими клетками в распространенной стадии, сочтя его "слишком дорогим". За этим последовало решение Великобритании, также обосновывавшее это "недостаточной экономической эффективностью препарата".

Новые агенты

Несколько новых препаратов, включая темозоломид и бендамустин, проявляют активность при рецидивирующем мелкоклеточном раке легких (МКРЛ). Важно отметить, что темозоломид показал частоту ответа 38% при метастазах в головной мозг, обусловленных МКРЛ. Лурбинектедин – наиболее перспективный новый препарат, значительно увеличивающий общую выживаемость у пациентов с рецидивирующим МКРЛ и чувствительным заболеванием. В качестве монотерапии лурбинектедин продемонстрировал следующие клинические результаты в исследовании рефрактерного МКРЛ: общая выживаемость составила 15,2 месяца для пациентов с чувствительным заболеванием (интервал без химиотерапии ≥ 90 дней) при частоте контроля заболевания 79,3% и общей частоте ответа 46,6%, и 5,1 месяца для пациентов с резистентным заболеванием (интервал без химиотерапии < 90 дней) при частоте контроля заболевания 46,8% и общей частоте ответа 21,3%. Лурбинектедин также изучается в комбинации с доксорубицином в качестве терапии второй линии в рандомизированном исследовании фазы 3. Хотя общая выживаемость в этом исследовании пока неизвестна, частоты ответа на второй линии составили 91,7% при чувствительном заболевании с медианной продолжительностью ремиссии 5,8 месяца и 33,3% при резистентном заболевании с медианной продолжительностью ремиссии 3,5 месяца. В настоящее время в США доступ к лурбинектедину осуществляется в рамках программы расширенного доступа (EAP). Трилациклиб, ингибитор CDK4/6, снижает химиотерапевтическую токсичность у пациентов, получающих лечение МКРЛ. Разработчик трилациклиба, G1 Therapeutics, предоставляет препарат в США в рамках расширенного доступа, пока FDA рассматривает заявку на новый препарат (NDA). Ожидается решение по NDA до 15 февраля 2021 года. 12 февраля 2021 года FDA одобрило трилациклиб (торговое название Cosela) для снижения частоты химиотерапевтической миелосупрессии у пациентов, получающих определенные схемы химиотерапии при распространенном МКРЛ.

Эпидемиология

15% случаев рака легких в США приходится на этот тип. Мелкоклеточный рак легких возникает почти исключительно у курильщиков – чаще всего у заядлых курильщиков и крайне редко у некурящих.

Закон о исследовании рецидивирующего рака

В 2013 году Конгресс США принял Закон об исследованиях трудноизлечимых видов рака, который предписывал усилить внимание к определенным трудноизлечимым онкологическим заболеваниям, включая мелкоклеточный рак легких. Это привело к тому, что Национальный институт рака поддержал исследования, специфичные для мелкоклеточного рака, через консорциум. В результате в настоящее время проходят клинические испытания новых экспериментальных препаратов для лечения мелкоклеточного рака легких, таких как Iadademstat (ORY 1001) и Keytruda (пембролизумаб).

Примечательные случаи

Дастин Даймонд, наиболее известный, вероятно, по роли в сериале "Спасенный колокол", умер через месяц после постановки диагноза. Асбьёрн Сеннелс, датский футболист, умер через три месяца после постановки диагноза.