Метастазирование раковых опухолей: механизмы и стадии распространения.

Введение

Распространение заболевания внутри организма

Метастазирование – это распространение патогенного агента от первичного очага к другому, вторичному, в организме хозяина. Этот термин обычно используется применительно к метастазам раковой опухоли. Новые патологические очаги, таким образом, являются метастазами. Метастазирование обычно отличают от инвазии рака, которая представляет собой прямое распространение и проникновение раковых клеток в соседние ткани. Рак возникает после генетических изменений клеток, приводящих к их неконтролируемому и неограниченному делению. Это неконтролируемое деление посредством митоза приводит к образованию первичной гетерогенной опухоли. Клетки, составляющие опухоль, в конечном итоге претерпевают метаплазию, за которой следует дисплазия, а затем анаплазия, что приводит к развитию злокачественного фенотипа. Эта злокачественность позволяет клеткам проникать в кровоток, а затем в другой участок для формирования новой опухоли. Некоторые раковые клетки, известные как циркулирующие опухолевые клетки, приобретают способность проникать через стенки лимфатических или кровеносных сосудов, после чего они могут циркулировать с кровотоком к другим органам и тканям. Этот процесс известен как лимфатическое или гематогенное распространение. После того, как опухолевые клетки останавливаются в другом месте, они снова проникают через стенки сосудов и продолжают размножаться, в конечном итоге формируя новую клинически обнаруживаемую опухоль. Эта новая опухоль называется метастатической (или вторичной) опухолью. Метастазирование – один из основных признаков рака, отличающий его от доброкачественных опухолей. Большинство видов рака способны метастазировать, хотя и в разной степени. Например, базальноклеточная карцинома редко метастазирует. Это означает, что если рак молочной железы метастазирует в легкие, вторичная опухоль состоит из аномальных клеток молочной железы, а не из аномальных клеток легких. Опухоль в легких называется метастатическим раком молочной железы, а не раком легких. Метастазирование является ключевым элементом в системах стадирования рака, таких как система TNM, где оно обозначается буквой "M". При общей группировке стадий метастазы относят к IV стадии. Возможности радикального лечения значительно снижаются или часто полностью отсутствуют при метастатическом раке.

Metastasis is a pathogenic agent's spread from an initial or primary site to a different or secondary site within the host's body; the term is typically used when referring to metastasis by a cancerous tumor. The newly pathological sites, then, are metastases (mets). It is generally distinguished from cancer invasion, which is the direct extension and penetration by cancer cells into neighboring tissues. Cancer occurs after cells are genetically altered to proliferate rapidly and indefinitely. This uncontrolled proliferation by mitosis produces a primary heterogeneic tumour. The cells which constitute the tumor eventually undergo metaplasia, followed by dysplasia then anaplasia, resulting in a malignant phenotype. This malignancy allows for invasion into the circulation, followed by invasion to a second site for tumorigenesis. Some cancer cells known as circulating tumor cells acquire the ability to penetrate the walls of lymphatic or blood vessels, after which they are able to circulate through the bloodstream to other sites and tissues in the body. This process is known (respectively) as lymphatic or hematogenous spread. After the tumor cells come to rest at another site, they re penetrate the vessel or walls and continue to multiply, eventually forming another clinically detectable tumor. This new tumor is known as a metastatic (or secondary) tumor. Metastasis is one of the hallmarks of cancer, distinguishing it from benign tumors. Most cancers can metastasize, although in varying degrees. Basal cell carcinoma for example rarely metastasizes. This means that if breast cancer metastasizes to the lungs, the secondary tumor is made up of abnormal breast cells, not of abnormal lung cells. The tumor in the lung is then called metastatic breast cancer, not lung cancer. Metastasis is a key element in cancer staging systems such as the TNM staging system, where it represents the "M". In overall stage grouping, metastasis places a cancer in Stage IV. The possibilities of curative treatment are greatly reduced, or often entirely removed when a cancer has metastasized.

Признаки и симптомы

Первоначально поражаются близлежащие лимфатические узлы, часто на ранних стадиях. Отмечается также перелом пораженных костей.

В настоящее время предложено три основные теории для объяснения метастатического пути развития рака: гипотеза эпителиально-мезенхимального перехода (EMT) и мезенхимально-эпителиального перехода (MET) (1), гипотеза раковых стволовых клеток (2) и гипотеза гибридного слияния макрофагов и раковых клеток (3). Также были предложены новые гипотезы, например, под воздействием определенных биохимических и/или физических стрессоров раковые клетки могут подвергаться выталкиванию ядра с последующим поглощением макрофагами и слиянием, что приводит к образованию клеток слияния рака (CFC). Понимание загадки распространения раковых клеток в отдаленные органы, которое является причиной более 90% случаев смерти от рака, требует комплексного исследования. Ключевые нерешенные вопросы касаются выживания и миграции раковых клеток, в том числе ядра, поскольку они сталкиваются с трудностями при прохождении через клапаны капилляров и гидродинамические силы сдвига в системе кровообращения, что делает циркулирующие опухолевые клетки (ЦОК) маловероятным источником метастазов. Кроме того, понимание того, как раковые клетки адаптируются к метастатической нише и остаются в состоянии дремлющей активности (латентности опухоли) в течение длительного времени, представляет собой сложную задачу, требующую дальнейшего изучения.

Причины

Метастазирование включает в себя сложную серию этапов, в ходе которых раковые клетки покидают первичную опухоль и мигрируют в другие части тела гематогенным путем, через лимфатическую систему или путем непосредственного распространения. Для этого злокачественные клетки отделяются от первичной опухоли, прикрепляются к белкам внеклеточного матрикса (ВКМ), окружающего опухоль и отделяющего ее от соседних тканей, и разрушают их. Разрушая эти белки, раковые клетки проникают сквозь ВКМ и высвобождаются. Локализация метастазов не всегда случайна: различные типы рака имеют тенденцию распространяться в определенные органы и ткани с частотой, превышающей статистическую вероятность. Например, рак молочной железы часто метастазирует в кости и легкие. Эта специфичность, по-видимому, опосредована растворимыми сигнальными молекулами, такими как хемокины и трансформирующий фактор роста бета. Организм оказывает сопротивление метастазированию различными механизмами, задействующими класс белков, известных как супрессоры метастазирования, число которых составляет около дюжины. Человеческие клетки демонстрируют различные типы движения: коллективную подвижность, мезенхимальный тип движения и амебоидное движение. Раковые клетки часто оппортунистически переключаются между различными типами движения. Некоторые исследователи надеются найти методы лечения, способные остановить или, по крайней мере, замедлить распространение рака, блокируя один или несколько необходимых этапов в одном или нескольких типах движения. Все этапы метастатического каскада включают в себя ряд физических процессов. Миграция клеток требует генерации сил, а при трансмиграции раковых клеток через сосудистую стенку необходимо формирование физических разрывов в кровеносных сосудах. Помимо сил, критически важным во время метастазирования является регулирование различных типов клеточных адгезий, как клеточных с клеткой, так и клеточных с матриксом. Этапы метастазирования жестко регулируются различными типами клеток, включая клетки кровеносных сосудов (эндотелиальные клетки), иммунные клетки или стромальные клетки. Рост новой сети кровеносных сосудов, называемый ангиогенезом опухоли, является важным признаком рака. Поэтому было предложено, что ингибиторы ангиогенеза могут предотвратить рост метастазов. Эндотелиальные прогениторные клетки играют важную роль в росте опухоли, ангиогенезе и метастазировании и могут быть идентифицированы с помощью ингибитора связывания ДНК 1 (ID1). Это новое открытие позволило исследователям отслеживать эндотелиальные прогениторные клетки от костного мозга к крови, к опухолевой строме и даже к сосудам опухоли. Наличие эндотелиальных прогениторных клеток в сосудах опухоли указывает на важность этого типа клеток в развитии кровеносных сосудов в опухолевой среде и при метастазировании. Кроме того, абляция эндотелиальных прогениторных клеток в костном мозге может привести к значительному снижению роста опухоли и развития сосудов. Таким образом, эндотелиальные прогениторные клетки важны в биологии опухоли и представляют собой новые терапевтические мишени. Иммунная система обычно дерегулируется при раке и влияет на многие стадии прогрессирования опухоли, включая метастазирование. Эпигенетическая регуляция также играет важную роль в росте метастатических очагов из диссеминированных опухолевых клеток. Метастазы демонстрируют изменения в модификациях гистонов, таких как метилирование H3K4 и метилирование H3K9, по сравнению с соответствующими первичными опухолями. Эти эпигенетические модификации в метастазах могут способствовать пролиферации и выживанию диссеминированных опухолевых клеток в отдаленных органах. Недавнее исследование показало, что PKC iota способствует инвазии клеток меланомы, активируя виментин во время эпителиально-мезенхимального перехода (ЭМТ). Ингибирование или подавление PKC iota приводило к увеличению уровней E-кадгерина и RhoA, а также к снижению общего количества виментина, фосфорилированного виментина (S39) и Par6 в метастатических клетках меланомы. Эти результаты позволяют предположить, что PKC ι участвует в сигнальных путях, которые усиливают ЭМТ при меланоме, тем самым непосредственно стимулируя метастазирование. Недавно ряд значимых экспериментов показал, что кооптация межклеточного взаимодействия, опосредованного экзосомными везикулами, является критическим фактором, участвующим во всех этапах каскада инвазии-метастазирования. Существует предрасположенность определенных опухолей к заселению конкретных органов. Эта идея впервые была сформулирована Стивеном Паджетом в 1889 году как "теория семян и почвы". Способность метастатической клетки распространяться в определенный орган называется "органотропизмом". Например, рак предстательной железы обычно метастазирует в кости. Аналогичным образом, колоректальный рак имеет тенденцию метастазировать в печень. Рак желудка часто метастазирует в яичники у женщин, в этом случае его называют опухолью Крукенберга. Согласно "теории семян и почвы", раковым клеткам трудно выжить вне своей первичной локализации, поэтому для метастазирования им необходимо найти место с похожими характеристиками. Например, клетки рака молочной железы, накапливающие ионы кальция из грудного молока, метастазируют в костную ткань, где они могут накапливать ионы кальция из кости. Злокачественная меланома распространяется в мозг, предположительно потому, что нейронная ткань и меланоциты происходят из одной и той же клеточной линии в эмбрионе. В 1928 году Джеймс Юинг оспорил "теорию семян и почвы" и предположил, что метастазирование происходит исключительно по анатомическим и механическим путям. Эта гипотеза недавно была использована для выдвижения нескольких гипотез о жизненном цикле циркулирующих опухолевых клеток (ЦОК) и для предположения, что закономерности распространения можно лучше понять с точки зрения "фильтра и потока". Однако современные данные свидетельствуют о том, что первичная опухоль может определять органотропное метастазирование, индуцируя формирование преметастатических ниш в отдаленных участках, где входящие метастатические клетки могут приживаться и колонизировать. В частности, экзосомные везикулы, секретируемые опухолями, направляются в преметастатические участки, где они активируют прометастатические процессы, такие как ангиогенез, и изменяют иммунный контекст, создавая благоприятную микросреду для роста вторичной опухоли. По оценкам, 3% всех случаев рака имеют неизвестное первичное местоположение. Исследования показали, что даже при тщательном опросе, если не удается установить источник рака (кровохарканье – "вероятно, легкие", гематурия – "вероятно, мочевой пузырь"), сложная визуализация также не поможет. Согласно этой теории, диагностика метастатического рака возможна только после события метастазирования. Традиционные методы диагностики рака (например, биопсия) исследуют лишь подпопуляцию раковых клеток и, скорее всего, не возьмут пробу из подпопуляции с метастатическим потенциалом. Соматическая мутационная теория развития метастазов не подтверждена в человеческих опухолях. Скорее, генетическое состояние первичной опухоли отражает способность этого рака к метастазированию. Недавние исследования выявили форму генетической нестабильности в раке, называемую нестабильностью хромосом (CIN), как фактор, способствующий метастазированию. В агрессивных раковых клетках свободные фрагменты ДНК из нестабильных хромосом попадают в цитозоль, что приводит к хронической активации врожденных иммунных путей, которые используются раковыми клетками для распространения в отдаленные органы. Экспрессия этой метастатической сигнатуры коррелирует с плохим прогнозом и оказалась стабильной при различных типах рака. Прогноз был хуже для людей, чьи первичные опухоли экспрессировали метастатическую сигнатуру. Результаты систематического обзора литературы о лучевой терапии при метастазах в головной мозг показали, что существует мало доказательств, позволяющих оценить сравнительную эффективность и результаты, ориентированные на пациента, с точки зрения качества жизни, функционального статуса и когнитивных эффектов.

Metastasis involves a complex series of steps in which cancer cells leave the original tumor site and migrate to other parts of the body via the bloodstream, via the lymphatic system, or by direct extension. To do so, malignant cells break away from the primary tumor and attach to and degrade proteins that make up the surrounding extracellular matrix (ECM), which separates the tumor from adjoining tissues. By degrading these proteins, cancer cells are able to breach the ECM and escape. The location of the metastases is not always random, with different types of cancer tending to spread to particular organs and tissues at a rate that is higher than expected by statistical chance alone. Breast cancer, for example, tends to metastasize to the bones and lungs. This specificity seems to be mediated by soluble signal molecules such as chemokines and transforming growth factor beta. The body resists metastasis by a variety of mechanisms through the actions of a class of proteins known as metastasis suppressors, of which about a dozen are known. Human cells exhibit different kinds of motion: collective motility, mesenchymal type movement, and amoeboid movement. Cancer cells often opportunistically switch between different kinds of motion. Some cancer researchers hope to find treatments that can stop or at least slow down the spread of cancer by somehow blocking some necessary step in one or more kinds of motion. All steps of the metastatic cascade involve a number of physical processes. Cell migration requires the generation of forces, and when cancer cells transmigrate through the vasculature, this requires physical gaps in the blood vessels to form. Besides forces, the regulation of various types of cell cell and cell matrix adhesions is crucial during metastasis. The metastatic steps are critically regulated by various cell types, including the blood vessel cells (endothelial cells), immune cells or stromal cells. The growth of a new network of blood vessels, called tumor angiogenesis, is a crucial hallmark of cancer. It has therefore been suggested that angiogenesis inhibitors would prevent the growth of metastases. Endothelial progenitor cells are important in tumor growth, angiogenesis and metastasis, and can be marked using the Inhibitor of DNA Binding 1 (ID1). This novel finding meant that investigators gained the ability to track endothelial progenitor cells from the bone marrow to the blood to the tumor stroma and even incorporated in tumor vasculature. Endothelial progenitor cells incorporated in tumor vasculature suggests that this cell type in blood vessel development is important in a tumor setting and metastasis. Furthermore, ablation of the endothelial progenitor cells in the bone marrow can lead to a significant decrease in tumor growth and vasculature development. Therefore, endothelial progenitor cells are important in tumor biology and present novel therapeutic targets. The immune system is typically deregulated in cancer and affects many stages of tumor progression, including metastasis. Epigenetic regulation also plays an important role in the metastatic outgrowth of disseminated tumor cells. Metastases display alterations in histone modifications, such as H3K4 methylation and H3K9 methylation, when compared to matching primary tumors. These epigenetic modifications in metastases may allow the proliferation and survival of disseminated tumor cells in distant organs. A recent study shows that PKC iota promotes melanoma cell invasion by activating Vimentin during EMT. PKC iota inhibition or knockdown resulted in an increase in E cadherin and RhoA levels while decreasing total Vimentin, phosphorylated Vimentin (S39) and Par6 in metastatic melanoma cells. These results suggested that PKC ι is involved in signaling pathways which upregulate EMT in melanoma thereby directly stimulates metastasis. Recently, a series of high profile experiments suggests that the co option of intercellular cross talk mediated by exosome vesicles is a critical factor involved in all steps of the invasion metastasis cascade.]] There is a propensity for certain tumors to seed in particular organs. This was first discussed as the "seed and soil" theory by Stephen Paget in 1889. The propensity for a metastatic cell to spread to a particular organ is termed 'organotropism'. For example, prostate cancer usually metastasizes to the bones. In a similar manner, colon cancer has a tendency to metastasize to the liver. Stomach cancer often metastasises to the ovary in women, when it is called a Krukenberg tumor. According to the "seed and soil" theory, it is difficult for cancer cells to survive outside their region of origin, so in order to metastasize they must find a location with similar characteristics. For example, breast tumor cells, which gather calcium ions from breast milk, metastasize to bone tissue, where they can gather calcium ions from bone. Malignant melanoma spreads to the brain, presumably because neural tissue and melanocytes arise from the same cell line in the embryo. In 1928, James Ewing challenged the "seed and soil" theory and proposed that metastasis occurs purely by anatomic and mechanical routes. This hypothesis has been recently utilized to suggest several hypotheses about the life cycle of circulating tumor cells (CTCs) and to postulate that the patterns of spread could be better understood through a 'filter and flow' perspective. However, contemporary evidences indicate that the primary tumour may dictate organotropic metastases by inducing the formation of pre metastatic niches at distant sites, where incoming metastatic cells may engraft and colonise. Specifically, exosome vesicles secreted by tumours have been shown to home to pre metastatic sites, where they activate pro metastatic processes such as angiogenesis and modify the immune contexture, so as to foster a favourable microenvironment for secondary tumour growth. It is estimated that 3% of all cancers are of unknown primary origin. Studies have shown that, if simple questioning does not reveal the cancer's source (coughing up blood—"probably lung", urinating blood—"probably bladder"), complex imaging will not either. According to this theory, diagnosis of metastatic cancers is only possible after the event of metastasis. Traditional means of diagnosing cancer (e. g. a biopsy) would only investigate a subpopulation of the cancer cells and would very likely not sample from the subpopulation with metastatic potential. The somatic mutation theory of metastasis development has not been substantiated in human cancers. Rather, it seems that the genetic state of the primary tumor reflects the ability of that cancer to metastasize. Recent work identified a form of genetic instability in cancer called chromosome instability (CIN) as a driver of metastasis. In aggressive cancer cells, loose DNA fragments from unstable chromosomes spill in the cytosol leading to the chronic activation of innate immune pathways, which are hijacked by cancer cells to spread to distant organs. Expression of this metastatic signature has been correlated with a poor prognosis and has been shown to be consistent in several types of cancer. Prognosis was shown to be worse for individuals whose primary tumors expressed the metastatic signature. Results from a systematic review of the literature on radiation therapy for brain metastases found that there is little evidence to inform comparative effectiveness and patient centered outcomes on quality of life, functional status, and cognitive effects.

Исследования

Хотя метастазирование широко признается результатом миграции опухолевых клеток, существует гипотеза о том, что некоторые метастазы являются следствием воспалительных процессов, вызванных аномальными иммунными клетками. Обнаружение метастатического рака при отсутствии первичной опухоли также указывает на то, что метастазирование не всегда обусловлено злокачественными клетками, отделившимися от первичной опухоли. Исследование, проведенное командой Сарны, показало, что сильно пигментированные клетки меланомы имеют модуль Юнга около 4,93, в то время как у непигментированных клеток этот показатель составлял всего 0,98. В другом эксперименте было установлено, что эластичность клеток меланомы играет важную роль в метастазировании и росте: непигментированные опухоли были больше пигментированных и легче распространялись. Исследователи показали, что в опухолях меланомы присутствуют как пигментированные, так и непигментированные клетки, что может обуславливать их устойчивость к лекарствам и метастатический потенциал. В марте 2014 года ученые обнаружили самый древний полный случай метастатического рака у человека. Опухоли были обнаружены в 3000-летнем скелете, найденном в 2013 году в гробнице в Судане, датируемой 1200 годом до нашей эры. Скелет был проанализирован с использованием рентгенографии и сканирующего электронного микроскопа. Результаты исследования были опубликованы в журнале Public Library of Science.

Этимология

Метастаз – это греческое слово, означающее «перемещение», происходящее от μετά (мета), означающего «после» или «за», и στάσις (стасис), означающего «положение» или «установка».