Анапластическая крупноклеточная лимфома: классификация, диагностика и особенности течения.

Введение

Анапластическая большоклеточная лимфома (АЛКЛ) относится к группе неходжкинских лимфом, при которых аберрантные Т-клетки пролиферируют неконтролируемо. Рассматривая АЛКЛ как единое заболевание, она является наиболее распространенным типом периферической лимфомы и составляет около 10% всех периферических лимфом у детей. Частота заболеваемости АЛКЛ оценивается в 0,25 случая на 100 000 населения в Соединенных Штатах Америки. Существует четыре различных типа анапластической большоклеточной лимфомы, которые при микроскопическом исследовании демонстрируют определенные ключевые гистопатологические признаки и опухолевые маркеры. Однако эти четыре типа имеют существенно различающиеся клинические проявления, генетические аномалии, прогнозы и/или схемы лечения. В 2016 году Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) классифицировала АЛКЛ на четыре типа: АЛК-положительная АЛКЛ (также обозначаемая как АЛК+ АЛКЛ), АЛК-отрицательная АЛКЛ (АЛК− АЛКЛ), первичная кожная АЛКЛ (pcALCL) и АЛКЛ, связанная с имплантатами молочной железы (BIA АЛКЛ). ВОЗ определила BIA АЛКЛ как предварительный тип АЛКЛ, то есть подлежащий пересмотру в случае, если будущие исследования подтвердят необходимость таких изменений. АЛК-положительная и АЛК-отрицательная АЛКЛ являются агрессивными системными лимфомами. Они различаются на основе экспрессии аномального белка ALK, образующегося в результате соматической рекомбинации в гене ALK. ALK, или анапластическая лимфома-киназа, является продуктом гена ALK, расположенного на хромосоме 2. При АЛК-положительной АЛКЛ часть гена ALK сливается с другим участком на той же или другой хромосоме, формируя химерный ген, состоящий из фрагмента нового участка и фрагмента гена ALK, кодирующего активность ALK. АЛК-отрицательная АЛКЛ, хотя и не характеризуется транслокациями ALK, в определенном проценте случаев демонстрирует различные транслокации, перестройки и мутации, которые могут способствовать ее развитию. BIA АЛКЛ ассоциируется с эпизодическими мутациями в одном или двух генах, однако не сообщалось о ее связи с продуктами транслокаций или перестроек генов. У большинства пациентов, включая до 90% маленьких детей и подростков, обнаруживаются циркулирующие аутоантитела, направленные против белка ALK-слияния, экспрессируемого их опухолевыми клетками.

Anaplastic large cell lymphoma (ALCL) refers to a group of non Hodgkin lymphomas in which aberrant T cells proliferate uncontrollably. Considered as a single entity, ALCL is the most common type of peripheral lymphoma and represents ~10% of all peripheral lymphomas in children. The incidence of ALCL is estimated to be 0.25 cases per 100,000 people in the United States of America. There are four distinct types of anaplastic large cell lymphomas that on microscopic examination share certain key histopathological features and tumor marker proteins. However, the four types have very different clinical presentations, gene abnormalities, prognoses, and/or treatments. In 2016, the World Health Organization (WHO) separated ALCL into four types: ALK positive ALCL (also termed ALK+ ALCL), ALK negative ALCL (ALK− ALCL), primary cutaneous ALCL (pcALCL), and breast implant associated ALCL (BIA ALCL). WHO defined BIA ALCL as an ALCL type provisionally, i. e. subject to redefinition if future studies should support such a change. ALK positive and ALK negative ALCL are aggressive systemic lymphomas. They are differentiated based on their expression of an abnormal ALK protein made by a somatic recombination in the ALK gene. ALK, i. e. anaplastic lymphoma kinase, is a protein product of the ALK gene located on chromosome 2. In ALK positive ALCL, a portion of the ALK gene has merged with another site on the same or different chromosome to form a chimeric gene consisting of part of the new site and part of the ALK gene coding for ALK's activity. ALK negative ALCL, while not involving ALK translocations, has, in a variable percentage of cases, various translocations, rearrangements, and mutations that may contribute to its development. BPI ALCL is associated with occasional mutations in one or two genes but has not been reported to be associated with products of gene translocations or rearrangements. Most patients, including up to 90% of young children and adolescents, have circulating autoantibodies directed against the ALK fusion protein expressed by their tumor cells.

Диагноз

ALK-положительная ALCL диагностируется посредством гистологического и иммунологического исследования пораженных тканей, как правило, лимфатических узлов. В этих тканях обнаруживаются лимфомоподобные инфильтраты, содержащие переменное количество клеток ALCL "характерных", то есть клеток с ядрами в форме почки или подковы, которые интенсивно экспрессируют CD30 (определяемое иммуногистохимией) и ALK-химерный белок (определяемый флуоресцентной гибридизацией in situ). Эти клетки рассеяны по всему инфильтрату. ВОЗ классифицирует эти инфильтраты на 5 типов: наиболее распространенный тип, состоящий из крупных клеток различной формы с крупными ядрами, обычно содержащими множественные ядрышки (60–70% случаев); тип с мелкими клетками, состоящий из мелких и средних неопластических клеток с прозрачной цитоплазмой и "характерными" клетками, концентрирующимися вокруг мелких кровеносных сосудов (5–10% случаев); лимфогистиоцитарный тип, состоящий из мелких неопластических клеток в сочетании с обилием гистиоцитов (10% случаев); тип, напоминающий лимфому Ходжкина с узловым склерозом (3% случаев); и композитный тип, состоящий из двух или более из вышеописанных типов (15% случаев). Ген ALK расположен на коротком (p) плече 23-й хромосомы (обозначается как 2p23) и формирует химерный ген, обозначаемый как (2;5)(p23;q35). В 13% случаев ALK сливается с геном TPM3, а менее чем в 1% случаев – с каждым из следующих генов: TFG, ATIC, CLTC, TPM4, MSN, RNF213 (также известный как ALO17), MYH9 или TRAF1. Препараты, ингибирующие активность ALK, такие как кризотиниб и алектиниб, показали эффективность в достижении полной и частичной ремиссии у ограниченного числа пациентов с распространенной, рефрактерной ALK-положительной ALCL. Эти и другие препараты проходят клинические испытания для оценки их безопасности и эффективности в лечении ALK-положительной ALCL. (См. также клинические испытания с использованием ингибиторов ALK при ALK-положительной ALCL и клинические испытания с использованием ингибиторов ALK при ALK-положительных злокачественных новообразованиях.)

Признаки и симптомы

В отличие от ALK-положительного ALCL, ALK-отрицательный ALCL чаще встречается у взрослых пожилого возраста (медианный возраст на момент диагностики: 55–60 лет) и проявляется преимущественно поражением лимфатических узлов; лишь у 20% пациентов с ALK-отрицательным ALCL наблюдается внеузловое поражение в таких областях, как кожа, кости и мягкие ткани. Тем не менее, у большинства пациентов (~67%) диагностируется заболевание III или IV стадии, при котором новообразовательные инфильтраты обнаруживаются в нескольких лимфатических узлах и/или внеузловых областях. Мутации гена NOTCH1 выявляются в 15% случаев, а укороченный ген ERBB4 – примерно в 24% случаев.

Признаки и симптомы

pcALCL – вторая по распространенности лимфома, включающая лимфоматоидный папулез, различные пограничные CD30-позитивные кожные Т-клеточные лимфомы, а также химерные гены ALK или TPM3-ALK. У всех 6 пациентов наблюдалась абсолютно идентичная точка разрыва в гене ALK, в экзоне 20 гена ALK. Поражение ног обычно указывает на более неблагоприятный прогноз: пятилетняя выживаемость при этом заболевании составляет 76% по сравнению с 96% при поражении в других локализациях. Поражение только местных лимфатических узлов у пациентов с кожными проявлениями, по-видимому, не предвещает неблагоприятного прогноза. Оценивается, что распространенность BIA-ALCL у людей с имплантатами с текстурированной поверхностью составляет 1 случай на 30 000, в то время как риск заболевания в 70 раз ниже у людей с имплантатами с гладкой поверхностью или без имплантатов вообще (то есть у пациентов с другим типом ALCL). Эти данные убедительно свидетельствуют о том, что BIA-ALCL развивается преимущественно, если не исключительно, у пациентов с текстурированными имплантатами. Однако во всех случаях многие исследователи подозревают, что BIA-ALCL является недостаточно диагностируемым, ошибочно диагностируемым и недостаточно регистрируемым осложнением маммопластики.

Лечение и прогноз

Рекомендуемые схемы лечения БИА-АЛКЛ, разработанные 1) многопрофильной экспертной группой, 2) Национальной всеобъемлющей сетью по раку и 3) Национальным институтом рака Франции (Agence Nationale de Sécurité du Médicament [ANSM]), очень схожи, широко применяются и обобщены здесь. Стадирование БИА-АЛКЛ проводится для дифференциации пациентов с БИА-АЛКЛ, ограниченным имплантатом, капсулой и выпотом, от пациентов с более распространенным заболеванием. Для стадирования предпочтительно используется система TMN, предназначенная для стадирования солидных опухолей. Это основано на исторических данных, указывающих на то, что БИА-АЛКЛ прогрессирует локально, подобно солидным опухолям, а не гематологическим злокачественным новообразованиям, таким как другие лимфомы. Пациентам с БИА-АЛКЛ проводится хирургическое удаление имплантата, капсулы и связанных с ними образований. Пациенты с локализованным заболеванием (например, TMN стадии 1A–2A), которое полностью удалено при удалении имплантата, всей капсулы и любых образований (должны быть достигнуты отрицательные края резекции), не нуждаются в дальнейшей терапии. Примерно 85% пациентов с БИА-АЛКЛ соответствуют критериям для получения данной схемы лечения. Пациенты с нерезектабельной инвазией грудной стенки, регионарным поражением лимфатических узлов (т.е. TMN стадии 2B–4) или остаточной болезнью после операции получают агрессивную адъювантную химиотерапию, такую как EPOCH, CHOP или CHOP в сочетании с этопозидом. В качестве альтернативы, иммунотерапевтический препарат брентуксимаб ведотин может использоваться в качестве монотерапии начальной линии или в комбинации с химиотерапевтическим режимом для лечения диссеминированного заболевания. Несмотря на необходимость проведения более масштабных исследований, данные клинических случаев позволяют предположить, что брентуксимаб ведотин может быть эффективным препаратом первой линии, как после хирургического удаления, так и в качестве первичного лечения нерезектабельной БИА-АЛКЛ. Лучевая терапия применяется в случаях нерезектабельной инвазии грудной стенки (NMN стадия IIE). Хотя количество оцененных случаев ограничено, у 93% пациентов без образования и у 72% пациентов с образованием была достигнута полная ремиссия; медианная выживаемость при наличии четко очерченного образования в груди составила 12 лет, но превысила 12 лет и не была достигнута в течение периода исследования у пациентов без четко очерченного образования в груди.

The treatment regimens for BIA ALCL recommended by 1) a multidisciplinary expert review panel, 2) the National Comprehensive Cancer Network, and 3) the French National Cancer Institute (Agence Nationale de Sécurité du Médicament [ANSM]) are very similar, commonly used, and summarized here. BIA ALCL staging is done to identify patients with BIA ALCL confined to the implant, capsule, and effusion from more disseminated disease. The staging preferably employs the TMN system designed to stage solid tumors. This is based on historical data suggesting that BIA ALCL progresses locally like solid tumors rather than liquid tumors such as other lymphomas. BIA ALCL patients have surgical removal of the implant, capsule, and associated masses. Patients with localized disease (e. g. TMN stage 1A to 2A) that is completely excised by removal of the implant, the entire capsule, and any masses (must leave negative resection margins) receive no further therapy. About 85% of all BIA ALCL patients should qualify to receive this treatment regimen. Patients with unresectable chest wall invasion, regional lymph node involvement (i. e. TMN Stage 2B to 4), or residual disease after surgery receive an aggressive adjuvant chemotherapy regimen such as EPOCH, CHOP, or CHOP plus etoposide. Alternatively, the immunotherapeutic drug, brentuximab vedotin, may be used as initial therapy alone or in combination with a chemotherapy regimen to treat disseminated disease. While larger studies are needed, case reports suggest that brentuximab vedotin may be effective frontline monotherapy, either after surgical excision or as primary treatment for unresectable BIA ALCL. Radiation therapy has been used in cases that have unresectable chest wall invasion (NMN stage IIE). Although the number of cases evaluated is low, 93% of patients without a mass and 72% with a mass achieved complete remission; median survival for disease having a discrete breast mass was 12 years but was beyond 12 years and not reached over the study period for patients not having a discrete breast mass.