Введение
Химическое соединение
Зилетон (торговое название Zyflo) — это перорально активный ингибитор 5-липоксигеназы, который подавляет образование лейкотриенов (LTB4, LTC4, LTD4 и LTE4) и применяется для поддерживающей терапии астмы. Зилетон был представлен компанией Abbott Laboratories в 1996 году и в настоящее время выпускается в двух лекарственных формах компанией Cornerstone Therapeutics Inc. под торговыми марками Zyflo и Zyflo CR. Оригинальная форма с немедленным высвобождением, Zyflo, принимается четыре раза в сутки. Форма с пролонгированным высвобождением, Zyflo CR, принимается два раза в сутки. Хотя таблетки с немедленным высвобождением 600 мг (Zyflo) и форма с пролонгированным высвобождением зилетона (Zyflo CR) остаются доступными, таблетки с немедленным высвобождением 300 мг были изъяты с рынка США 12 февраля 2008 года.
Противопоказания и предупреждения
Наиболее серьезным побочным эффектом препаратов Zyflo и Zyflo CR является потенциальное повышение уровня печеночных ферментов (у 2% пациентов). Поэтому зилеутон противопоказан пациентам с активным заболеванием печени или стойким повышением показателей функции печени более чем в три раза выше верхней границы нормы. Функцию печени необходимо оценивать перед началом приема Zyflo CR, ежемесячно в течение первых 3 месяцев, каждые 2–3 месяца в течение оставшегося периода первого года и затем периодически. При применении Zyflo и Zyflo CR могут возникать нейропсихиатрические явления, включая нарушения сна и изменения поведения. Пациентам следует проинформировать своего лечащего врача о возникновении каких-либо нейропсихиатрических явлений во время использования Zyflo или Zyflo CR. Зилеутон является слабым ингибитором CYP1A2 и, следовательно, имеет три клинически значимых лекарственных взаимодействия, включая повышение уровней теофиллина и пропранолола. Показано, что он значительно снижает клиренс теофиллина, удваивая AUC и увеличивая период полувыведения почти на 25%. В связи с родством теофиллина с кофеином (оба являются метилксантинами, при этом теофиллин является метаболитом кофеина), метаболизм и клиренс кофеина также могут снижаться, однако исследований лекарственного взаимодействия между зилеутоном и кофеином не проводилось. Зилеутон в основном влияет на метаболизм и клиренс R-изомера варфарина, в то время как на S-изомер он не оказывает влияния (в связи с метаболизмом через различные ферменты). Это может привести к увеличению протромбинового времени.
Химия
Зилеутон является активным пероральным ингибитором фермента 5-липоксигеназы, который образует лейкотриены, 5-гидроксиэйкозатетраеновую кислоту и 5-оксоэйкозатетраеновую кислоту из арахидоновой кислоты. Химическое название зилеутона – (±) 1-(1-бензо[b]тиенил-2-илэтил)-1-гидроксимочевина. Молекулярная формула зилеутона – C11H12N2O2S, молекулярная масса – 236,29. Препарат, поставляемый производителем, представляет собой рацемическую смесь R-(+) и S-(-) энантиомеров.
Фармакокинетика
После перорального применения зилеутон быстро всасывается, со средним временем достижения максимальной концентрации в сыворотке крови 1,7 часа и средним периодом полувыведения 2,5 часа. Концентрации в плазме крови пропорциональны дозе, в то время как абсолютная биодоступность неизвестна. Объем распределения зилеутона составляет приблизительно 1,2 л/кг. Зилеутон на 93% связан с белками плазмы, преимущественно с альбумином, и в меньшей степени – с альфа-1-кислым гликопротеином. Выведение зилеутона происходит главным образом с метаболитами через мочу (~95%), при этом фекалии составляют следующий по величине процент (~2%). Препарат метаболизируется ферментами цитохрома P450: CYP1A2, 2C9 и 3A4.
Симптомы
Опыт острой передозировки зилеутоном у людей ограничен. В ходе клинического исследования один пациент принял разовую дозу от 6,6 до 9,0 грамм таблеток зилеутона с немедленным высвобождением. Была вызвана рвота, и пациент выздоровел без каких-либо последствий. Зилеутон не выводится при диализе. Минимальные летальные пероральные дозы для мышей и крыс составили 500–4000 и 300–1000 мг/кг соответственно, что обеспечивает более чем в 3 и 9 раз превышение системной экспозиции (AUC), достигаемой при максимальной рекомендуемой суточной пероральной дозе для человека. У собак при пероральной дозе 1000 мг/кг (что обеспечивает более чем 12-кратное превышение системной экспозиции (AUC), достигаемой при максимальной рекомендуемой суточной пероральной дозе для человека) смертельных случаев не наблюдалось, но был зарегистрирован нефрит.
Лечение
В случае передозировки следует проводить симптоматическое лечение и поддерживающую терапию по мере необходимости. При показаниях необходимо добиться выведения неабсорбированного препарата посредством вызывания рвоты или промывания желудка, соблюдая при этом стандартные меры предосторожности для поддержания проходимости дыхательных путей. Для получения актуальной информации о лечении передозировки препаратом Zyflo CR следует обратиться в сертифицированный центр по борьбе с отравлениями.