Кіріспе
Химиялық қосылыс
Зилеутон (саудалық атауы Zyflo) – 5-липоксигеназаның ауыз жолымен әсер ететін тежегіші, осылайша лейкотриендердің (LTB4, LTC4, LTD4 және LTE4) түзілуін тоқтатады, астманы қалыпты күйде ұстау үшін қолданылады. Зилеутон 1996 жылы Abbott Laboratories компаниясымен енгізілді және қазір Cornerstone Therapeutics Inc. компаниясы оны Zyflo және Zyflo CR саудалық атауларымен екі түрде сатады. Бастапқы жылдам босатылатын препарат – Zyflo, күніне төрт рет қабылданады. Ұзартылған босатылатын препарат – Zyflo CR – күніне екі рет қабылданады. 600 мг жылдам босатылатын таблеткалар (Zyflo) және зилеутонның ұзартылған босатылатын түрі (Zyflo CR) әлі де қолжетімді болғанымен, 300 мг жылдам босатылатын таблеткалар АҚШ нарығынан 2008 жылдың 12 ақпанында алынып тасталды.
Қарсы көрсетілімдер мен ескертулер
Zyflo және Zyflo CR ең ауыр жанама әсері – бауыр ферменттерінің деңгейінің жоғарылауы (2% науқастарда). Сондықтан, зилеутон белсенді бауыр ауруы бар немесе бауыр функциясы ферменттерінің деңгейі норманың жоғарғы шегінен үш есе артық науқастарда қолдануға қарсы көрсетіледі. Zyflo CR қолдануды бастамас бұрын бауыр функциясы тексерілуі керек, алғашқы 3 айда ай сайын, алғашқы жылдың қалған бөлігінде 2–3 ай сайын, содан кейін мерзімді түрде. Зилеутон және Zyflo CR қолдану кезінде ұйқы бұзылыстары және мінез-құлық өзгерістері сияқты нейропсихиатриялық құбылыстар пайда болуы мүмкін. Пациенттерге Zyflo немесе Zyflo CR қолданған кезде нейропсихиатриялық құбылыстар пайда болса, дереу медициналық қызметкерге хабарлау ұсынылады. Зилеутон CYP1A2 ферментінің әлсіз тежегіші болып табылады, сондықтан клиникалық тұрғыдан маңызды үш дәрілік өзара әрекеттесуге қатысады, олардың ішінде теофиллин және пропранолол деңгейлерін арттыру бар. Зилеутон теофиллиннің клиренсін айтарлықтай төмендетіп, AUC-ні екі есеге арттырып, жартылай ыдырау мерзімін шамамен 25%-ға ұзартады. Теофиллиннің кофеинмен байланысты болуына байланысты (екі препарат та метилксантин болып табылады және теофиллин кофеиннің метаболиті), кофеиннің метаболизмі мен клиренсі де төмендеуі мүмкін, бірақ зилеутон мен кофеин арасындағы дәрілік өзара әрекеттесу туралы зерттеулер жоқ. Варфариннің R изомерінің метаболизмі мен клиренсіне зилеутон негізінен әсер етеді, ал S изомеріне әсер етпейді (өйткені метаболизм әртүрлі ферменттер арқылы жүзеге асырылады). Бұл протромбин уақытының ұлғаюына алып келуі мүмкін.
Химия
Зилеутон – арахидон қышқылынан лейкотриендер, 5-гидроксиэйкозатетраеной қышқылы және 5-оксоэйкозатетраеной қышқылы түзетін 5-липоксигеназа ферментінің белсенді ауыздық ингибиторы. Зилеутонның химиялық атауы (±) 1-(1-бензо[b]тиен-2-илетил)-1-гидроксимочевина. Зилеутонның молекулалық формуласы C11H12N2O2S, молекулалық салмағы 236,29. Өндірушінің формуласы R(+) және S(-) энантиомерлерінің рацемиялық қоспасы болып табылады.
Фармакокинетика
Ауызбен қабылдағаннан кейін zileuton тез сіңіріледі, орташа ең жоғары қан сарысуы концентрациясына жету уақыты 1,7 сағат, ал орташа жартылай шығарылу мерзімі 2,5 сағатты құрайды. Қан плазмасындағы концентрация дозаға пропорционалды, бірақ абсолюттік биожетімділігі белгісіз. Zileuton-ның көрінетін таралу көлемі шамамен 1,2 л/кг. Zileuton плазма ақуыздарына, негізінен альбуминге 93% байланысады, сондай-ақ альфа 1 қышқыл гликопротеинге де аздап байланысады. Zileuton-ның шығарылуы негізінен зәрмен метаболиттер арқылы жүзеге асырылады (~95%), ал қалған бөлігі (~2%) нәжіспен шығарылады. Препарат цитохром P450 ферменттері: CYP1A2, 2C9 және 3A4 арқылы метаболизденеді.
Симптомдары
Адамдарда зилеутонның жедел дозасын асыра пайдалану туралы мәліметтер шектеулі. Клиникалық зерттеу кезінде бір пациент бір реттік доза ретінде 6,6-9,0 грамм бірден босатылатын зилеутон таблеткаларын қабылдаған. Құсу шақырылды және пациент ешқандай салдарсыз жазылып кетті. Зилеутон диализ арқылы шығарылмайды. Егешқұйрықтар мен елулерде ауыз арқылы қабылданатын ең төменгі өлімге әкелетін дозасы 500-4000 және 300-1000 мг/кг құрады (бұл адамдарға ұсынылатын максималды тәуліктік дозадағы жүйелік әсердің (AUC) 3 және 9 еседен астам мөлшерін қамтамасыз етеді). Иттерде 1000 мг/кг дозасында (адамдарға ұсынылатын максималды тәуліктік дозадағы жүйелік әсердің 12 еседен астам мөлшерін қамтамасыз етеді) өлім жағдайлары тіркелмеген, бірақ нефрит туралы хабарланған.
Емдеу
Егер дозасын асыра қолдану орын алса, пациенттің жағдайын бақылап, симптомдық емдеу жүргізілуі керек және қажет болған жағдайда қолдау шаралары қолданылуы тиіс. Қажет болған жағдайда, сіңбеген дәріні құсу немесе асқазанды шаю арқылы шығару керек; тыныс жолдары ашық болуын қамтамасыз ету үшін қалыпты сақтық шараларын сақтау қажет. Zyflo CR дозасын асыра пайдалануды басқару туралы жаңа мәліметтер алу үшін сертификатталған улануды бақылау орталығына кеңесу керек.