Лечение женского бесплодия кломифеном

Введение

Лечение бесплодия у женщин

| tradename = Clomid, Serophene, другие

К распространенным побочным эффектам относятся тазовая боль и приливы. Препарат действует, стимулируя гипоталамус к высвобождению GnRH, а затем – гонадотропинов передней долей гипофиза. Его появление положило начало эре вспомогательных репродуктивных технологий. Также было установлено, что кломифен (особенно очищенный изомер энкломифена) обладает выраженной способностью повышать или восстанавливать уровень тестостерона у мужчин с гипогонадизмом.

Индукция овуляции

Кломифен – один из нескольких вариантов стимуляции овуляции у женщин с бесплодием, вызванным ановуляцией или олигоовуляцией. В таких случаях исследования показали клиническую частоту наступления беременности 5,6% на цикл при лечении кломифеном по сравнению с 1,3–4,2% на цикл без лечения.

Другие применения

Кломифен также используется в сочетании с другими методами вспомогательной репродуктивной технологии для повышения их эффективности. При таких дозировках было установлено, что он увеличивает уровень тестостерона в 2–2,5 раза у мужчин с гипогонадизмом. Кломифен состоит из двух стереоизомеров в равных пропорциях: энкломифена и цукломифена. Цукломифен обладает проэстрогенными свойствами, в то время как энкломифен – проандрогенными, то есть стимулирует выработку тестостерона посредством стимуляции оси гипоталамус-гипофиз-гонады. В связи с этим было обнаружено, что очищенный изомер энкломифена в два раза эффективнее повышает уровень тестостерона по сравнению со стандартной смесью обоих изомеров. Однако цукломифен имеет период полувыведения в несколько дней – до недели, поэтому, если целью является повышение уровня тестостерона, регулярный прием кломифена может привести к гораздо более продолжительному проэстрогенному эффекту, чем проандрогенному.

Гинекомастия

Кломифен использовался для лечения гинекомастии. Установлено, что он эффективен в лечении некоторых случаев гинекомастии, но уступает по эффективности тамоксифену и ралоксифену при этом показании. Результаты лечения гинекомастии варьируются (вероятно, из-за эстрогенной активности изомера цукломифена), поэтому его не рекомендуют для лечения данного состояния. Чистый изомер энкломифена, вероятно, более эффективен при лечении гинекомастии, чем кломифен, из-за отсутствия изомера цукломифена (как указано выше). Вследствие длительного периода полувыведения, цукломифен может обнаруживаться в моче не менее 261 дня после прекращения приема (через 261 день после прекращения приема при периоде полувыведения 30 дней все еще выделяется 0,24% от пикового уровня цукломифена, в то время как энкломифен достигает того же уровня 0,24% менее чем за 4 дня при периоде полувыведения 10 часов). В связи с его потенциалом для повышения уровня тестостерона, Всемирное антидопинговое агентство включило кломифен в список запрещенных препаратов для использования спортсменами в соревнованиях и вне соревнований, за исключением случаев органической этиологии первичного гипогонадизма.

Противопоказания

Противопоказаниями являются аллергия на препарат, беременность, ранее перенесенные заболевания печени, неясные причины аномальных вагинальных кровотечений, кисты яичников, не связанные с синдромом поликистозных яичников, неконтролируемые заболевания надпочечников или щитовидной железы, а также опухоли гипофиза.

Побочные эффекты

Наиболее частой нежелательной реакцией, связанной с применением кломифена (>10% людей), является обратимое увеличение яичников.

Риск развития рака

Некоторые исследования предполагали, что использование кломифена в течение более года может повысить риск развития рака яичников. Последующие исследования не подтвердили эти данные. Показано, что кломифен связан с повышенным риском злокачественной меланомы и рака щитовидной железы.

Активность селективного модулятора эстрогенных рецепторов

Кломифен является нестероидным трифенилэтиленовым производным, действующим как селективный модулятор рецепторов эстрогена (SERM). Он состоит из нерацемической смеси цукломифена (~38%) и энкломифена (~62%), каждый из которых обладает уникальными фармакологическими свойствами. Кломифен является смешанным агонистом и антагонистом эстрогенного рецептора (ЭР). Он активирует ERα при низком исходном уровне эстрогена и частично блокирует рецептор при высоком исходном уровне эстрогена. Клинических исследований влияния кломифена на многие ткани-мишени, такие как липиды, сердечно-сосудистая система и молочные железы, проведено немного. Отмечены положительные эффекты кломифена на костную ткань. Кломифен является лигандом ЭР пролонгированного действия с ядерным удержанием более 48 часов. Кломифен является пролекарством, которое активируется по аналогичным метаболическим путям, что и связанные с ним трифенилэтиленовые SERM – тамоксифен и торемифен. 4-Гидроксикломифен, основной активный метаболит кломифена, и афимоксифен (4-гидрокситамоксифен), основной активный метаболит тамоксифена, демонстрируют 89–251% и 41–246% сродства эстрадиола к ЭР в клетках рака молочной железы человека MCF-7 соответственно. Сродство ЭР изомеров 4-гидроксикломифена составило 285% для (E)-4-гидроксикломифена и 16% для (Z)-4-гидроксикломифена относительно эстрадиола. В одном исследовании сродство кломифена и его метаболитов к ERα составляло ~100 нМ для кломифена, ~2,4 нМ для 4-гидроксикломифена, ~125 нМ для N-десметилкломифена и ~1,4 нМ для 4-гидрокси-N-десметилкломифена. Значительных изменений в уровнях холестерина ЛПВП, триглицеридов, глюкозы натощак или пролактина не наблюдалось, хотя уровень общего холестерина значительно снизился. Опасения относительно возможной индукции десмостеролоза и связанных с ним симптомов, таких как катаракта и ихтиоз, при длительном воздействии исключили использование кломифена в лечении рака молочной железы.

Фармакокинетика

Кломифен в качестве метаболитов образует N-дезметилкломифен, кломифеноксид (оксид N-кломифена), 4-гидроксикломифен и 4-гидрокси-N-дезметилкломифен. Кломифен является пролекарством, главным образом 4-гидроксикломифена и 4-гидрокси-N-дезметилкломифена, которые являются наиболее активными из его метаболитов. Большая часть метаболизма кломифена происходит в печени, где он подвергается энтерогепатической рециркуляции. Кломифен и его метаболиты выводятся преимущественно с фекалиями (42%), и экскреция может продолжаться до 6 недель после прекращения приема. Ученые компании Merrell ранее синтезировали хлоротрианизен и этамокситрипетол. Кратковременное применение (например, от нескольких дней до нескольких месяцев) не вызывало таких же опасений, и кломифен продолжали изучать для других показаний. Первоначально он использовался для лечения олигоменореи, но область его применения расширилась и включила лечение ановуляции, поскольку у женщин, получавших лечение, наблюдались более высокие, чем ожидалось, показатели наступления беременности. Этот препарат широко признан революцией в лечении женского бесплодия, началом современной эры вспомогательных репродуктивных технологий и началом того, что, по словам Эли И. Адаши, стало "началом эпидемии многоплодных беременностей в США". Компания была приобретена Dow Chemical в 1980 году, а в 1989 году Dow Chemical приобрела 67% акций Marion Laboratories, которая была переименована в Marion Merrell Dow. Hoechst, в свою очередь, стала частью Aventis в 1999 году, а затем частью Sanofi. Он стал наиболее часто назначаемым препаратом для индукции овуляции с целью устранения ановуляции или олигоовуляции.

Торговые марки

Кломифен продается под многими торговыми названиями по всему миру, включая Beclom, Bemot, Biogen, Blesifen, Chloramiphene, Clofert, Clomene, ClomHEXAL, Clomi, Clomid, Clomidac, Clomifen, Clomifencitrat, Clomifene, Clomifène, Clomifene citrate, Clomifeni citras, Clomifeno, Clomifert, Clomihexal, Clomiphen, Clomiphene, Clomiphene Citrate, Cloninn, Clostil, Clostilbegyt, Clovertil, Clovul, Dipthen, Dufine, Duinum, Fensipros, Fertab, Fertec, Fertex, Ferticlo, Fertil, Fertilан, Fertilphen, Fertin, Fertomid, Ferton, Fertotab, Fertyl, Fetrop, Folistim, Genoclom, Genozym, Hete, I Clom, Ikaclomin, Klofit, Klomen, Klomifen, Lomifen, MER 41, Milophene, Ofertil, Omifin, Ova mit, Ovamit, Ovinum, Ovipreg, Ovofar, Ovuclon, Ovulet, Pergotime, Pinfetil, Profertil, Prolifen, Provula, Reomen, Serofene, Serophene, Serpafar, Serpafar, Surole, Tocofeno, и Zimaquin.

Регулирование

Кломифен включен в список запрещенных допинговых средств Всемирного антидопингового агентства в спорте. Он внесен в этот список как "антиэстрогенное вещество".

Исследования

Кломифен использовался практически исключительно для индукции овуляции у женщин в пременопаузе и был крайне мало изучен у женщин в постменопаузе. Кломифен исследовался для лечения и профилактики рака молочной железы, однако проблемы с токсичностью привели к отказу от этого применения, равно как и открытие тамоксифена. Подобно структурно связанному препарату трипаранолу, кломифен известен своим ингибирующим действием на фермент 24-дегидрохолестеролредуктазу и повышением уровня десмостерола в кровотоке, что делает его нежелательным для длительного применения при раке молочной железы из-за риска развития побочных эффектов, таких как необратимая катаракта.