Введение

Система кинин-калликреина, или просто кининовая система, – это недостаточно изученная гормональная система, для которой имеется ограниченное количество исследований. Она состоит из белков крови, играющих роль в воспалении, регуляции артериального давления, свертываемости крови и восприятии боли. Важнейшие медиаторы этой системы – брадикинин и каллидин – являются сосудорасширяющими веществами и воздействуют на многие типы клеток. Клинические проявления включают выраженную слабость, тахикардию, лихорадку, лейкоцитоз и повышение СОЭ.

История

Система была обнаружена в 1909 году, когда исследователи выяснили, что инъекции мочи (богатой кининами) вызывают гипотензию (пониженное кровяное давление). Исследователи Эмиль Карл Фрей, Генрих Краут и Эуген Верле обнаружили высокомолекулярный кининоген в моче примерно в 1930 году.

Этимология

кинин [Гр.] kīn(eîn) – двигаться, приводить в движение. калликреин [Гр.] kalli~ – сладкий и krein = kreos, плоть, назван в честь экстрактов из поджелудочной железы, где он был впервые выделен.

Члены

Система состоит из нескольких крупных белков, ряда небольших полипептидов и группы ферментов, которые активируют и деактивируют эти соединения.

Белки

Высокомолекулярный кининоген (HMWK) и низкомолекулярный кининоген (LMWK) являются предшественниками полипептидов. Они сами по себе не обладают активностью. HMWK производится печенью совместно с прекалликреином (см. ниже). Он выступает в основном в роли кофактора в процессах свертывания крови и воспаления, и не имеет собственной каталитической активности. LMWK синтезируется локально в различных тканях и секретируется вместе с тканевым калликреином.

Полипептиды

Брадикинин (BK), который действует на B2-рецептор и в меньшей степени на B1, образуется при высвобождении его из HMWK под действием калликреина. Это нонапептид (9 аминокислот) с аминокислотной последовательностью Arg–Pro–Pro–Gly–Phe–Ser–Pro–Phe–Arg. Каллидин (KD) высвобождается из LMWK тканевым калликреином. Это декапептид. KD имеет ту же аминокислотную последовательность, что и брадикинин, с добавлением лизина в N-конце, поэтому его иногда называют Лис-брадикинином. HMWK и LMWK формируются в результате альтернативного сплайсинга одного и того же гена.

Ферменты

Калликреины (тканевые и плазменные калликреины) – это сериновые протеазы, высвобождающие кинины (BK и KD) из кининогенов, белков плазмы, которые превращаются в вазоактивные пептиды. Прекалликреин является предшественником плазменного калликреина и может активировать кинины только после собственной активации фактором XIIa или другими стимулами. Карбоксипептидазы представлены в двух формах: N циркулирует в крови, а M связана с мембраной. Они удаляют остатки аргинина с карбоксильного конца BK и KD. Ангиотензинпревращающий фермент (АПФ), также известный как киназа II, инактивирует ряд пептидных медиаторов, включая брадикинин, но более известен своей ролью в активации ангиотензина. Нейтральная эндопептидаза также деактивирует кинины и другие медиаторы.

Фармакология

Ингибирование АПФ ингибиторами АПФ приводит к снижению превращения ангиотензина I в ангиотензин II (вазоконстриктор), но также и к повышению уровня брадикинина из-за уменьшения его распада. Это объясняет, почему у некоторых пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, развивается сухой кашель, а у других – ангиоэдема, опасный отек области головы и шеи. Существуют гипотезы о том, что многие благоприятные эффекты ингибиторов АПФ обусловлены их влиянием на систему кинина-калликреина. Это включает в себя их эффекты при артериальной гипертензии, ремоделировании желудочков (после инфаркта миокарда) и, возможно, при диабетической нефропатии.

Роль в болезни

Дефекты кинин-калликреиновой системы при заболеваниях обычно не выявляются. Эта система является объектом интенсивных исследований в связи с ее взаимосвязью с воспалением и системой регуляции артериального давления. Известно, что кинины – это медиаторы воспаления, вызывающие расширение кровеносных сосудов и увеличение сосудистой проницаемости. Кинины представляют собой небольшие пептиды, образующиеся из кининогена под действием калликреина и расщепляемые кининазами. Они воздействуют на фосфолипазу, увеличивая высвобождение арахидоновой кислоты и, следовательно, продукцию простагландина (PGE2).

Участие C1-INH

Ингибитор C1 — это серинпротеазовый ингибитор (серпин). C1 INH является наиболее важным физиологическим ингибитором плазменного калликреина, fXIa и fXIIa. C1 INH также ингибирует протеиназы фибринолитической, свертывающей и кининовой систем. Дефицит C1 INH приводит к активации плазменного калликреина, что вызывает образование вазоактивного пептида брадикинина.