Введение

Производимый (искусственный) инъекционный гормон

Лейпрорелин, также известный как лейпролид, является искусственной версией гормона, используемого для лечения рака предстательной железы, рака молочной железы, эндометриоза, миомы матки, в рамках трансгендерной гормональной терапии, при раннем половом созревании или для проведения химической кастрации лиц, совершивших насильственные сексуальные преступления. Его вводят инъекцией в мышцу или под кожу. Он входит в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения. Он продается под торговым названием Lupron и другими. Может использоваться при преждевременном половом созревании как у мальчиков, так и у девочек, а также для предотвращения преждевременной овуляции в циклах контролируемой стимуляции яичников для экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). Это применение вызывает споры, поскольку в инструкции к Lupron не рекомендуется использовать препарат при планировании беременности из-за риска врожденных дефектов. Он также может использоваться для снижения риска преждевременной недостаточности яичников у женщин, получающих циклофосфамид в рамках химиотерапии. Вместе с трипторелином и гозерелином он применяется для задержки полового созревания у трансгендерных подростков до достижения ими возраста, когда можно начинать гормональную терапию. Исследователи рекомендуют использовать блокаторы полового созревания после 12 лет, когда у человека достигнуты стадии Таннера 2–3, а затем, в возрасте 16 лет, проводить лечение половыми гормонами противоположного пола. Однако это применение препарата не одобрено Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов и не имеет данных о долгосрочных последствиях. Иногда его также используют в качестве альтернативы антиандрогенам, таким как спиронолактон и ацетат ципротерона, для подавления выработки тестостерона у трансгендерных женщин. Он также используется для подавления выработки эстрогена у трансгендерных мужчин. Рассматривается как возможное лечение парафилий. Лейпрорелин изучался в качестве средства для снижения сексуального влечения у педофилов и при других случаях парафилии.

Побочные эффекты

Частые побочные эффекты инъекций лейпрорелина включают покраснение, жжение, покалывание, боль или синяки в месте инъекции, приливы жара, повышенное потоотделение, ночная потливость, усталость, головную боль, расстройство желудка, тошноту, диарею, импотенцию и уменьшение размеров яичек. Частота развития гинекомастии при применении лейпрорелина варьируется от 3 до 16%. У группы женщин, которым в детстве был назначен лейпрорелин для замедления преждевременного полового созревания, неожиданно быстро развились остеопороз и хрупкость зубов; однако FDA не установило причинно-следственной связи между этими состояниями и применением лейпрорелина.

Механизм действия

Леупрорелин является аналогом гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ), действующим как агонист в гипофизарных рецепторах ГнРГ. Агонисты рецепторов ГнРГ первоначально увеличивают секрецию лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) передней долей гипофиза и повышают уровни эстрадиола и тестостерона в сыворотке крови посредством гипоталамо-гипофизарно-гонадальной оси (ось ГПГ). Однако для нормального функционирования этой оси необходимо пульсирующее высвобождение ГнРГ из гипоталамуса. Непрерывное воздействие агониста, такого как леупрорелин, в течение нескольких недель вызывает десенсибилизацию и потерю чувствительности рецепторов ГнРГ гипофиза. Эта десенсибилизация является целью терапии леупрорелином, поскольку в конечном итоге она снижает секрецию ЛГ и ФСГ, приводя к гипогонадизму и значительному снижению уровней эстрадиола и тестостерона независимо от пола.

Химия

Пептидная последовательность Pyr His Trp Ser Tyr D Leu Leu Arg Pro NHEt (Pyr = L-пироглутамил).

История

Леупрорелин был открыт и впервые запатентован в 1973 году и поступил в медицинскую практику в 1985 году. Изначально он выпускался только в форме для ежедневных инъекций, но в 1989 году была представлена форма пролонгированного действия для инъекций в депо.

Правовой статус

24 марта 2022 года Комитет по лекарственным средствам для человека (CHMP) Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) принял положительное заключение, рекомендуя выдачу разрешения на продажу лекарственного препарата Camcevi для лечения рака предстательной железы у взрослых мужчин, при котором опухоль является "гормонозависимой", то есть реагирует на лечение, снижающее уровень гормона тестостерона. Леупрорелин был одобрен для медицинского применения в Европейском Союзе в мае 2022 года.

Имена

Леопрорелин — это международное непатентованное наименование препарата, а также его действующее вещество, в то время как леупрорелина ацетат — это его лекарственная форма, леупролида ацетат — его соль, леупрорелина — его вариант написания, а леупрорелин — его французский вариант. Он также известен под кодовыми названиями A 43818, Abbott 43818, DC 2 269 и TAP 144. Производится компанией Tolmar под торговыми марками Eligard и Fensolvi, а также компаниями TAP Pharmaceuticals (1985–2008), Varian Darou Pajooh под торговым именем Leupromer и Abbott Laboratories (2008–настоящее время) под торговым именем Lupron.

Противоречия

В октябре 2001 года Министерство юстиции США, генеральные прокуроры штатов и TAP Pharmaceutical Products, дочерняя компания Abbott Laboratories, урегулировали уголовные и гражданские обвинения, выдвинутые против TAP в связи с мошенничеством в федеральных и государственных программах медицинского страхования и незаконным маркетингом препарата леупрорелин. TAP выплатил в общей сложности 875 миллионов долларов, что являлось рекордно высокой суммой на тот момент. Соглашение на 875 миллионов долларов включало 290 миллионов долларов за нарушение Закона о маркетинге лекарственных препаратов, отпускаемых по рецепту, 559,5 миллионов долларов для урегулирования федеральных обвинений в мошенничестве, связанных с завышением счетов Medicare, и 25,5 миллионов долларов в качестве возмещения убытков 50 штатам и округу Колумбия за подачу ложных претензий в государственные программы Medicaid. Эти нарушения касались либо чрезмерного назначения препарата, либо недостаточно полного информирования о побочных эффектах. В период с 2010 по 2013 год FDA обновило инструкцию к препарату Lupron, включив новую информацию о безопасности, касающуюся риска тромбоэмболии, потери костной плотности и судорог. FDA впоследствии заявило, что преимущества применения леупрорелина перевешивают его риски при использовании в соответствии с утвержденной маркировкой. С 2017 года FDA проводит оценку связи между леупрорелином и возникновением боли и дискомфорта в опорно-двигательном аппарате и соединительной ткани.

"Протокол Лупрона"

В статье 2005 года, опубликованной в спорном и не рецензируемом журнале Medical Hypotheses, было предложено использовать лейпрорелин в качестве возможного метода лечения аутизма. Гипотетический механизм действия основывался на устаревшей теории о том, что аутизм вызывается ртутью, и дополнительном, необоснованном предположении о необратимом связывании ртути с тестостероном. Следовательно, предполагалось, что лейпрорелин может помочь излечить аутизм, снижая уровень тестостерона и, как следствие, уровень ртути в организме. Однако, не существует научно обоснованных и достоверных исследований, подтверждающих эффективность лейпрорелина в лечении аутизма. Данный подход получил название "протокол Лупрона". Марк Гейер, автор этой гипотезы, неоднократно лишался права давать показания в судебных делах, связанных с аутизмом после вакцинации, поскольку его признавали недостаточно компетентным в данной области, а его медицинская лицензия была отозвана.

Исследования

В 2006 году лейпрорелин изучался на предмет возможного применения при лечении болезни Альцгеймера легкой и умеренной степени тяжести. Разрабатывается пероральная форма лейпрорелина для лечения эндометриоза. Ранее велась разработка препарата для лечения преждевременного полового созревания, рака предстательной железы и миомы матки, однако разработка для этих целей была прекращена. Также он используется для лечения домашних попугаев с хроническим синдромом постоянной кладки яиц.