Скарлатина: причины, симптомы, осложнения и растущая устойчивость к антибиотикам.

Введение

Инфекционное заболевание, вызванное Streptococcus pyogenes.

Скарлатина развивается у небольшого числа людей, перенесших стрептококковый фарингит или стрептококковую инфекцию кожи. Бактерии обычно распространяются воздушно-капельным путем при кашле или чихании. В последние годы наблюдаются признаки устойчивости к антибиотикам; вспышка заболевания была зарегистрирована в Гонконге в 2011 году и в Великобритании в 2014 году, а заболеваемость скарлатиной в Великобритании выросла на 68% в период с 2014 по 2018 год. Исследование, опубликованное в октябре 2020 года, показало, что инфицирование бактерии тремя вирусами привело к появлению более вирулентных штаммов. Скарлатина обычно развивается как осложнение стрептококковой инфекции группы А, проявляющейся в виде стрептококкового фарингита, такого как стрептококковый тонзиллит или, чаще, стрептококковый фарингит. Часто эти состояния могут возникать одновременно, что известно как фаринготонзиллит. Признаки и симптомы, следовательно, соответствуют симптомам стрептококкового фарингита, но дополняются характерной распространенной сыпью. Сыпь обычно появляется через один-два дня, но может возникнуть до или в течение семи дней после начала недомогания. Миндалины могут быть красными и увеличенными и, как правило, покрыты налетом.

Высыпания

Характерная сыпь описывается как "скарлатиноподобная" и проявляется в виде диффузного покраснения кожи с мелкими бугорками, напоминающими "гусиную кожу". Обычно она начинается с небольших плоских пятен на шее или туловище, которые затем превращаются в мелкие бугорки, распространяющиеся на руки и ноги. Кожа на ощупь становится грубой, как наждачная бумага. Щеки могут быть покрасневшими, с бледным участком вокруг рта. Это линии петехий, проявляющиеся в виде розовых/красных областей в подмышечных и локтевых сгибах.

Переменные представления

У детей младше пяти лет могут наблюдаться атипичные проявления. У детей младше трех лет может наблюдаться заложенность носа и субфебрильная температура. У младенцев могут проявляться симптомы повышенной раздражительности и снижения аппетита. Несупуративные осложнения: эти осложнения возникают вследствие определенных подтипов стрептококков группы А, вызывающих аутоиммунный ответ в организме посредством механизма, известного как молекулярный мимикризм. В этих случаях антитела, которые иммунная система вырабатывает для борьбы со стрептококками группы А, также способны атаковать собственные ткани организма. В зависимости от того, какие ткани становятся мишенью этих антител, развиваются следующие осложнения. Эти штаммы, продуцирующие токсины, вызывают скарлатину у людей, не имеющих антител к токсинам. Идентифицированы стрептококковые пирогенные экзотоксины – СПЭ А, В, С и F. Пирогенные экзотоксины, также называемые эритрогенными токсинами, обуславливают эритематозную сыпь при скарлатине. Стрептококковый пирогенный экзотоксин А (speA) наиболее часто ассоциирован со случаями скарлатины, осложненными иммунно-опосредованными последствиями острой ревматической лихорадки и постстрептококкового гломерулонефрита. Хотя организм реагирует на встречающиеся токсины выработкой антител, эти антитела защищают лишь от конкретного подмножества токсинов. Они не гарантируют полной защиты от будущих инфекций, вызванных стрептококками группы А, поскольку существует 12 различных пирогенных экзотоксинов, которые могут продуцироваться при заболевании, и будущие инфекции могут производить иные их подмножества. Стрептококковый пирогенный экзотоксин А (speA) является, вероятно, наиболее изученным из этих токсинов. Он переносится бактериофагом T12, который интегрируется в геном стрептококка, откуда происходит транскрипция токсина. Сам фаг интегрируется в ген серин-тРНК на хромосоме. Вирус T12 пока не классифицирован Международным комитетом по таксономии вирусов. Он имеет геном из двухцепочечной ДНК и по морфологическим признакам относится к семейству Siphoviridae. Ген speA был клонирован и секвенирован в 1986 году. Его длина составляет 753 пары оснований, он кодирует белок массой 29,244 килодальтона (кДа). Белок содержит предполагаемый 30-аминокислотный сигнальный пептид; удаление сигнальной последовательности дает прогнозируемую молекулярную массу 25,787 кДа для секретируемого белка. Выше по течению гена присутствуют как промотор, так и сайт связывания рибосомы (последовательность Шайна-Дальгарно). Транскрипционный терминатор расположен на расстоянии 69 оснований от стоп-кодона. Карбоксильный конец белка демонстрирует значительную гомологию с карбоксильным концом энтеротоксинов B и C1 Staphylococcus aureus. Ген speA может переноситься и другими фагами стрептококков, помимо T12.

Children younger than five years old may have atypical presentations. Children younger than 3 years old can present with nasal congestion and a lower grade fever. Infants may present with symptoms of increased irritability and decreased appetite. Nonsuppurative complications: These complications arise from certain subtypes of group A streptococci that cause an autoimmune response in the body through what has been termed molecular mimicry. In these cases, the antibodies which the person's immune system developed to attack the group A streptococci are also able to attack the person's own tissues. The following complications result, depending on which tissues in the person's body are targeted by those antibodies. These toxin producing strains cause scarlet fever in people who do not already have antitoxin antibodies. Streptococcal pyrogenic exotoxins – SPEs A, B, C. and F have been identified. The pyrogenic exotoxins, also called erythrogenic toxins, cause the erythematous rash of scarlet fever. Streptococcal Pyrogenic Exotoxin A, speA, is the one most commonly associated with cases of scarlet fever that are complicated by the immune mediated sequelae of acute rheumatic fever and post streptococcal glomerulonephritis. Although the body responds to the toxins it encounters by making antibodies, those antibodies will only protect against that particular subset of toxins. They will not necessarily completely protect a person from future group A streptococcal infections, because there are 12 different pyrogenic exotoxins that may be produced by the disease, and future infections may produce a different subset of those toxins. Streptococcal pyrogenic exotoxin A (speA) is probably the best studied of these toxins. It is carried by the bacteriophage T12 which integrates into the streptococcal genome from where the toxin is transcribed. The phage itself integrates into a serine tRNA gene on the chromosome. The T12 virus itself has not been placed into a taxon by the International Committee on Taxonomy of Viruses. It has a double stranded DNA genome and on morphological grounds appears to be a member of the Siphoviridae. The speA gene was cloned and sequenced in 1986. It is 753 base pairs in length and encodes a 29.244 kilodalton (kDa) protein. The protein contains a putative 30 amino acid signal peptide; removal of the signal sequence gives a predicted molecular weight of 25.787 kDa for the secreted protein. Both a promoter and a ribosome binding site (Shine Dalgarno sequence) are present upstream of the gene. A transcriptional terminator is located 69 bases downstream from the translational termination codon. The carboxy terminal portion of the protein exhibits extensive homology with the carboxy terminus of Staphylococcus aureus enterotoxins B and C1. Streptococcal phages other than T12 may also carry the speA gene.

Диагноз

Хотя скарлатину можно диагностировать клинически, для ее дифференциации от других заболеваний могут потребоваться дополнительные исследования. В начале XXI века посев из зева считается «золотым стандартом» диагностики. Болезнь Кавасаки: у детей с этим заболеванием также наблюдается «клубничный» язык и отшелушивание кожи на ладонях и подошвах. Однако эти дети обычно моложе пяти лет, лихорадка у них длится дольше (не менее пяти дней) и имеются дополнительные клинические критерии (включая признаки, такие как покраснение конъюнктивы и трещины на губах), которые помогают отличить ее от скарлатины. Синдром токсического шока: этот синдром могут вызывать как стрептококки, так и стафилококки. Клинические проявления включают диффузную сыпь и отшелушивание кожи на ладонях и подошвах. Отличить его от скарлатины можно по низкому артериальному давлению, отсутствию шероховатости кожи, как наждачной бумаге, и поражению нескольких органов и систем. Синдром ошпаренной кожи, вызванный стафилококком: это заболевание, которое в основном встречается у маленьких детей и вызвано токсинообразующим штаммом бактерии Staphylococcus aureus. Внезапное начало лихорадки и распространенная сыпь, напоминающая солнечный ожог, могут быть похожи на скарлатину. Однако эта сыпь сопровождается болезненностью и образованием крупных волдырей. Эти волдыри легко лопаются, после чего кожа отшелушивается. Стафилококковая скарлатина: сыпь по распространению и текстуре идентична стрептококковой скарлатине, но кожа, пораженная сыпью, болезненна. В последние несколько десятилетий предпринимались многочисленные попытки создания вакцины. Эти вакцины, которые все еще находятся в стадии разработки, воздействуют на организм белками, присутствующими на поверхности стрептококков группы А, чтобы активировать иммунный ответ, который подготовит организм к борьбе и предотвращению будущих инфекций. Ранее существовала вакцина против дифтерии и скарлатины. Однако она оказалась неэффективной, и ее производство было прекращено к концу Второй мировой войны.

Although the presentation of scarlet fever can be clinically diagnosed, further testing may be required to distinguish it from other illnesses. In the early 21st century, the throat culture is the current "gold standard" for diagnosis. Kawasaki disease: Children with this disease also present with a strawberry tongue and undergo a desquamative process on their palms and soles. However, these children tend to be younger than five years old, their fever lasts longer (at least five days), and they have additional clinical criteria (including signs such as conjunctival redness and cracked lips), which can help distinguish this from scarlet fever. Toxic shock syndrome: Both streptococcal and staphylococcal bacteria can cause this syndrome. Clinical manifestations include diffuse rash and desquamation of the palms and soles. It can be distinguished from scarlet fever by low blood pressure, lack of sandpaper texture for the rash, and multi organ system involvement. Staphylococcal scalded skin syndrome: This is a disease that occurs primarily in young children due to a toxin producing strain of the bacteria Staphylococcus aureus. The abrupt start of the fever and diffused sunburned appearance of the rash can resemble scarlet fever. However, this rash is associated with tenderness and large blister formation. These blisters easily pop, followed by causing the skin to peel. Staphylococcal scarlet fever: The rash is identical to the streptococcal scarlet fever in distribution and texture, but the skin affected by the rash will be tender. There have been several attempts to create a vaccine in the past few decades. These vaccines, which are still in the development phase, expose the person to proteins present on the surface of the group A streptococci to activate an immune response that will prepare the person to fight and prevent future infections. There used to be a diphtheria scarlet fever vaccine. It was, however, found not to be effective. This product was discontinued by the end of World War II.

Лечение

Антибиотики для борьбы со стрептококковой инфекцией являются основой лечения скарлатины. Своевременное назначение соответствующих антибиотиков сокращает продолжительность заболевания. Однако отшелушивание верхнего слоя кожи происходит даже при лечении. Ребенок перестает быть заразным (способным передать инфекцию другому ребенку) через 24 часа после начала приема антибиотиков. Если у пациента аллергия на антибиотики семейства, к которому относятся пенициллин и амоксициллин (бета-лактамные антибиотики), назначают цефалоспорин первого поколения. По словам профессора Юэна Квока Юнга, заведующего кафедрой микробиологии Гонконгского университета, около 60% циркулирующих штаммов стрептококков группы А, вызывающих скарлатину в Гонконге, устойчивы к макролидным антибиотикам. Ранее наблюдаемые показатели устойчивости составляли 10–30%; предполагается, что увеличение связано с чрезмерным использованием макролидных антибиотиков в последние годы. В 2014 году в Великобритании также произошла вспышка, и Национальная служба здравоохранения сообщила о росте числа случаев S. pyogenes, выявленных в лабораторных анализах, на 68% в период с 2014 по 2018 год. Новое исследование, опубликованное в октябре 2020 года, показало, что бактерия, по-видимому, становится более устойчивой после заражения вирусами. Исследователи обнаружили три новых гена, приобретенных от вирусов, которые вызывают развитие "суперантигенов", атакующих белые кровяные клетки, что приводит к появлению более вирулентного штамма бактерии. Около 1900 года уровень смертности в некоторых регионах достигал 25%. Улучшение прогноза связывают с применением пенициллина в лечении этого заболевания. Причины роста заболеваемости остаются неясными для медицинского сообщества. В период с 2013 по 2016 год заболеваемость скарлатиной в Англии увеличилась с 8,2 до 33,2 случая на 100 000 населения, а число госпитализаций по поводу скарлатины возросло на 97%. Дальнейший рост числа случаев скарлатины был отмечен в Англии в сезон 2021–2022 годов (сентябрь-сентябрь) и продолжается в сезон 2022–2023 годов. Всемирная организация здравоохранения сообщила об увеличении заболеваемости скарлатиной (и инвазивными случаями iGAS) в Англии и других европейских странах в этот период. Рост заболеваемости зарегистрирован во Франции и Ирландии. В США случаи скарлатины не регистрируются, но по состоянию на декабрь 2022 года CDC изучал возможное увеличение числа инвазивных инфекций GAS, зарегистрированных у детей. В конце декабря 2022 года Сеть оповещения о здоровье CDC опубликовала рекомендации в связи с ростом числа инвазивных инфекций GAS.

Antibiotics to combat the streptococcal infection are the mainstay of treatment for scarlet fever. Prompt administration of appropriate antibiotics decreases the length of illness. Peeling of the outer layer of skin, however, will happen despite treatment. A child is no longer contagious (able to pass the infection to another child) after 24 hours of antibiotics. If the person is allergic to the family of antibiotics which both penicillin and amoxicillin are a part of (beta lactam antibiotics), a first generation cephalosporin is used. About 60% of circulating strains of the group A streptococcus that cause scarlet fever in Hong Kong are resistant to macrolide antibiotics, according to Professor Yuen Kwok yung, head of Hong Kong University's microbiology department. Previously, observed resistance rates had been 10–30%; the increase is likely the result of overuse of macrolide antibiotics in recent years. There was also an outbreak in the UK in 2014, and the National Health Service reported a 68% increase in the number of S. pyogenes identified in laboratory reports between 2014 and 2018. New research published in October 2020 indicates that the bacterium appears to be getting more robust after being infected with viruses, They found three new genes, acquired from viruses, which cause development of "superantigens" targeting white blood cells, resulting in a more virulent strain of the bacterium. Around 1900 the mortality rate in multiple places reached 25%. The improvement in prognosis can be attributed to the use of penicillin in the treatment of this disease. The reason for these increases remains unclear in the medical community. Between 2013 and 2016 population rates of scarlet fever in England increased from 8.2 to 33.2 per 100,000 and hospital admissions for scarlet fever increased by 97%. Further increases in the reporting of scarlet fever cases have been noted in England during the 2021–2022 season (September to September) and so far also in the season 2022–2023. The World Health Organization has reported an increase in scarlet fever (and iGAS – invasive GAS cases) in England, and other European countries during this time. Increases have been reported in France and Ireland. In the US, cases of scarlet fever are not reported, but as of December 2022, the CDC was looking at a possible increase in the numbers of invasive GAS infections reported in children. In late December 2022, the CDC's Health Alert Network issued an advisory on the reported increases in invasive GAS infections.

История

Неясно, когда впервые было зафиксировано описание этого заболевания. Гиппократ, писавший около 400 г. до н.э., описал состояние человека с покрасневшей кожей и лихорадкой. Первое однозначное описание болезни в медицинской литературе появилось в 1553 году в книге De Tumoribus praeter Naturam сицилийского анатома и врача Джованни Филиппо Инграссии, где он назвал ее россалией. Он также подчеркнул, что это проявление отличается от кори. В 1884 году в Брокли-Хилле, Стэнмор, был открыт первый в мире дом отдыха для людей, страдающих скарлатиной, основанный Мэри Уорделл. Нил Филатов (в 1895 году) и Клемент Дьюкс (в 1894 году) описали экзантематозное заболевание, которое они считали формой краснухи, но в 1900 году Дьюкс описал его как самостоятельное заболевание, которое получило название болезнь Дюкса, болезнь Филатова или четвертая болезнь. Однако в 1979 году Кит Пауэлл установил, что это, по сути, то же заболевание, что и форма скарлатины, вызванная стафилококковым экзотоксином, известная как синдром стафилококковой ошпаренной кожи. С 1900 года сыворотка от скарлатины, полученная из крови лошадей, использовалась для лечения детей и значительно снизила уровень смертности. В 1906 году австрийский педиатр Клеменс фон Пирке предположил, что иммунные комплексы, вызывающие заболевание, ответственны за нефрит, развивающийся после скарлатины. Бактериофаги были открыты в 1915 году Фредериком Твортом. Его работа осталась незамеченной, и бактериофаги были повторно открыты Феликсом д’Эрелем в 1917 году. Установление специфической связи скарлатины со стрептококками группы А потребовало разработки схемы группировки стрептококков Ребекки Лэнсфилд в 1920-х годах. Джордж и Глэдис Дик показали, что клеточные фильтраты, свободные от клеток, могут вызывать эритематозную реакцию, характерную для скарлатины, доказав, что эта реакция вызвана токсином. Карелиц и Штемпиен обнаружили, что экстракты из глобулина сыворотки и плацентарного глобулина человека могут использоваться для осветления кожных проявлений при скарлатине, и это впоследствии легло в основу теста Дика. Связь скарлатины и бактериофагов была описана в 1926 году Кантакузеном (Иоан Кантакузино) и Бончиу. В 1922 году произошла масштабная эпидемия скарлатины. Среди жертв этой эпидемии была Агата Уайтхед. Антитоксин против скарлатины был разработан в 1924 году. Открытие пенициллина и его последующее широкое применение значительно снизили смертность от этого некогда грозного заболевания. Первый токсин, вызывающий это заболевание, был клонирован и секвенирован в 1986 году Уиксом и Ферретти. Также поступали сообщения об увеличении числа случаев заболевания после ослабления ограничений, связанных с пандемией COVID-19, начавшейся в 2020 году.

It is unclear when a description of this disease was first recorded. Hippocrates, writing around 400 BC, described the condition of a person with a reddened skin and fever. The first unambiguous description of the disease in the medical literature appeared in the 1553 book De Tumoribus praeter Naturam by the Sicilian anatomist and physician Giovanni Filippo Ingrassia, where he referred to it as rossalia. He also made a point to distinguish that this presentation had different characteristics from measles. Also in 1884, the world's first convalescent home for people with scarlet fever was opened at Brockley Hill, Stanmore, founded by Mary Wardell. Nil Filatov (in 1895) and Clement Dukes (in 1894) described an exanthematous disease which they thought was a form of rubella, but in 1900, Dukes described it as a separate illness which came to be known as Dukes' disease, Filatov's disease, or fourth disease. However, in 1979, Keith Powell identified it as in fact the same illness as the form of scarlet fever which is caused by staphylococcal exotoxin and is known as staphylococcal scalded skin syndrome. Scarlet fever serum from horses' blood was used in the treatment of children beginning in 1900 and reduced mortality rates significantly. In 1906, Austrian pediatrician Clemens von Pirquet postulated that disease causing immune complexes were responsible for the nephritis that followed scarlet fever. Bacteriophages were discovered in 1915 by Frederick Twort. His work was overlooked and bacteriophages were later rediscovered by Felix d'Herelle in 1917. The specific association of scarlet fever with the group A streptococci had to await the development of Rebecca Lancefield's streptococcal grouping scheme in the 1920s. George and Gladys Dick showed that cell free filtrates could induce the erythematous reaction characteristic of scarlet fever, proving that this reaction was due to a toxin. Karelitz and Stempien discovered that extracts from human serum globulin and placental globulin can be used as lightening agents for scarlet fever and this was used later as the basis for the Dick test. The association of scarlet fever and bacteriophages was described in 1926 by Cantacuzène (Ioan Cantacuzino) and Bonciu. There was a widespread epidemic of scarlet fever in 1922. Amongst the victims of this epidemic was Agathe Whitehead. An antitoxin for scarlet fever was developed in 1924. The discovery of penicillin and its subsequent widespread use significantly reduced the mortality of this once feared disease. The first toxin which causes this disease was cloned and sequenced in 1986 by Weeks and Ferretti. Cases were also reported to be increasing after the easing of restrictions due to the COVID pandemic that started in 2020.

Тест Дика

Тест Дика, разработанный в 1924 году Джорджем Ф. Диком и Глэдис Дик, использовался для выявления людей, восприимчивых к скарлатине. Тест Дика заключался во введении разбавленного штамма стрептококков, известных как возбудители скарлатины; реакция в коже в месте инъекции указывала на восприимчивость человека к развитию скарлатины. Реакцию можно было заметить через четыре часа после инъекции, но она была более выражена через 24 часа. Отсутствие реакции в коже свидетельствовало об отсутствии риска заболевания, предполагая, что у человека выработался иммунитет.