Гиперкинезии: причины, проявления и лечение избыточных движений.

Введение

Чрезмерные движения вследствие дисфункции базальных ганглий. Патологически повышенная мышечная активность.

Гиперкинезия – это увеличение мышечной активности, которое может проявляться в виде избыточных аномальных движений, избыточных нормальных движений или их комбинации. Гиперкинезия – это состояние чрезмерной двигательной активности, характерное для широкого спектра заболеваний, влияющих на способность контролировать движения, таких как болезнь Хантингтона. Она противоположна гипокинезии, которая характеризуется снижением двигательной активности и часто проявляется при болезни Паркинсона. Многие гиперкинетические движения являются результатом нарушения регуляции таламокортикальных цепей базальных ганглий. Повышенная активность прямого пути в сочетании со снижением активности непрямого пути приводит к активации таламусных нейронов и возбуждению коры головного мозга, что, в свою очередь, вызывает усиление двигательного ответа. Многие гиперкинетические расстройства имеют психологическую природу и обычно проявляются в детском возрасте.

Классификация

Основные гиперкинетические движения можно определить как любые нежелательные, избыточные движения. Гиперкинезия является определяющей характеристикой многих детских двигательных расстройств, но принципиально отличается как от гипертонии, так и от негативных симптомов, которые также часто встречаются при этих расстройствах.

Атетоз

Атетоз определяется как медленное, непрерывное, непроизвольное извивающееся движение, препятствующее поддержанию стабильной позы. Это плавные, неритмичные движения, кажущиеся случайными и не состоящие из каких-либо различимых поддвижений. Они преимущественно проявляются в дистальных конечностях, но могут также вовлекать лицо, шею и туловище. Атетоз может возникать как в состоянии покоя, так и в сочетании с хореей и дистонией. При сочетании с хореей, например, при церебральном параличе, часто используется термин "хореоатетоз".

Гемифациальный спазм

Гемифациальный спазм (ГФС) характеризуется непроизвольными сокращениями мышц лица, обычно возникающими только на одной стороне лица. Как и при блефароспазме, частота сокращений при гемифациальном спазме может варьироваться от эпизодической до частой и постоянной. Односторонний блефароспазм при ГФС может затруднять выполнение повседневных задач, таких как вождение автомобиля. Помимо медикаментозной терапии, пациенты могут хорошо реагировать на лечение ботоксом. ГФС может быть вызван сдавлением сосудами нервов, иннервирующих мышцы лица. Для таких пациентов хирургическая декомпрессия может быть эффективным способом облегчения симптомов.

Патофизиология

Причины большинства вышеуказанных гиперкинетических движений можно проследить до неправильной модуляции базальных ганглиев субталамическим ядром. Во многих случаях возбуждающий выход субталамического ядра снижается, что приводит к уменьшению ингибирующего оттока базальных ганглиев. Без нормального сдерживающего влияния базальных ганглиев верхние моторные нейроны этой цепи склонны активироваться более легко под воздействием неадекватных сигналов, что приводит к характерным аномальным движениям. Существует два пути, включающих базальные ганглии таламокортикальные цепи, оба из которых начинаются в неостриатуме. Прямой путь проецируется во внутренний сегмент бледного шара (GPi) и в черную субстанцию pars reticulata (SNr). Эти проекции ингибирующие и, как было установлено, используют как ГАМК, так и субстанцию P. Косвенный путь, проецирующийся во внешний сегмент бледного шара (GPe), также ингибирующий и использует ГАМК и энкефалин. GPe проецируется в субталамическое ядро (STN), которое затем проецируется обратно в GPi и GPe по возбуждающим глутаматергическим путям. Возбуждение прямого пути приводит к дезингибированию ГАМК-ергических нейронов GPi/SNr, что в конечном итоге приводит к активации таламических нейронов и возбуждению корковых нейронов. В отличие от этого, активация косвенного пути стимулирует ингибирующую стриатальную проекцию ГАМК/энкeфалина, что приводит к подавлению ГАМК-ергической нейрональной активности. Это, в свою очередь, вызывает дезингибирование возбуждающих выходов STN, тем самым запуская ингибиторные проекции GPi/SNr в таламус и снижая активацию корковых нейронов. Хотя дерегуляция любого из этих путей может нарушить двигательную функцию, считается, что гиперкинезия является результатом избыточной активности прямого пути и снижения активности косвенного пути. Гиперкинезия возникает, когда дофаминовые рецепторы и, в меньшей степени, норадреналиновые рецепторы в коре головного мозга и стволе мозга становятся более чувствительными к дофамину или когда дофаминергические рецепторы/нейроны гиперактивны. Гиперкинезия может быть вызвана множеством различных заболеваний, включая метаболические расстройства, эндокринные расстройства, наследственные заболевания, сосудистые расстройства или травматические повреждения. Другие причины включают токсины в мозге, аутоиммунные заболевания и инфекции, в том числе менингит. Поскольку базальные ганглии часто имеют многочисленные связи с лобной долей мозга, гиперкинезия может быть связана с нейроповеденческими или нейропсихиатрическими расстройствами, такими как изменения настроения, психоз, тревога, дезингибиция, когнитивные нарушения и неадекватное поведение.

The causes of the majority of the above hyperkinetic movements can be traced to improper modulation of the basal ganglia by the subthalamic nucleus. In many cases, the excitatory output of the subthalamic nucleus is reduced, leading to a reduced inhibitory outflow of the basal ganglia. Without the normal restraining influence of the basal ganglia, upper motor neurons of the circuit tend to become more readily activated by inappropriate signals, resulting in the characteristic abnormal movements. There are two pathways involving basal ganglia thalamocortical circuitry, both of which originate in the neostriatum. The direct pathway projects to the internal globus pallidus (GPi) and to the substantia nigra pars reticulata (SNr). These projections are inhibitory and have been found to utilize both GABA and substance P. The indirect pathway, which projects to the globus pallidus external (GPe), is also inhibitory and uses GABA and enkephalin. The GPe projects to the subthalamic nucleus (STN), which then projects back to the GPi and GPe via excitatory, glutaminergic pathways. Excitation of the direct pathway leads to disinhibition of the GABAergic neurons of the GPi/SNr, ultimately resulting in activation of thalamic neurons and excitation of cortical neurons. In contrast, activation of the indirect pathway stimulates the inhibitory striatal GABA/enkephalin projection, resulting in suppression of GABAergic neuronal activity. This, in turn, causes disinhibition of the STN excitatory outputs, thus triggering the GPi/SNr inhibitory projections to the thalamus and decreased activation of cortical neurons. While deregulation of either of these pathways can disturb motor output, hyperkinesia is thought to result from overactivity of the direct pathway and decreased activity from the indirect pathway. Hyperkinesia occurs when dopamine receptors, and norepinephrine receptors to a lesser extent, within the cortex and the brainstem are more sensitive to dopamine or when the dopaminergic receptors/neurons are hyperactive. Hyperkinesia can be caused by a large number of different diseases including metabolic disorders, endocrine disorders, heritable disorders, vascular disorders, or traumatic disorders. Other causes include toxins within the brain, autoimmune disease, and infections, which include meningitis. Since the basal ganglia often have many connections with the frontal lobe of the brain, hyperkinesia can be associated with neurobehavioral or neuropsychiatric disorders such as mood changes, psychosis, anxiety, disinhibition, cognitive impairments, and inappropriate behavior.

Определение

Существуют различные термины, обозначающие специфические механизмы движений, которые важны для дифференциальной диагностики гиперкинетических расстройств. Согласно определению Хогана и Стернада, "поза" – это отличный от нуля временной интервал, в течение которого движения тела минимальны. Движение, называемое "дискретным", означает принятие новой позы без каких-либо промежуточных поз. "Ритмичные" движения – это движения, происходящие циклами, состоящими из схожих элементов. "Повторяющиеся", "рекуррентные" и "взаимные" движения характеризуются тем, что определенное положение тела или сустава повторяется несколько раз в течение определенного периода, но не обязательно циклично. Заболевание характеризуется постепенным развитием дефектов поведения и когнитивных функций, включая деменцию и нарушения речи, начиная с четвертого или пятого десятилетия жизни. Смерть обычно наступает в течение 10–20 лет после прогрессирующего ухудшения симптомов. Болезнь, вызванная геном Хантингтона, в конечном итоге приводит к селективной атрофии хвостатого ядра и скорлупы, особенно GABAергических и ацетилхолинергических нейронов, с некоторой дополнительной дегенерацией лобной и височной коры головного мозга. Нарушение передачи сигналов в системе базальных ганглиев считается причиной гиперкинезии. Специального лекарства от болезни Хантингтона не существует, однако существует лечение, позволяющее уменьшить выраженность гиперкинетических движений. Блокаторы дофамина, такие как галоперидол, тетрабеназин и амантадин, часто оказываются эффективными в этом отношении.

Болезнь Вильсона

Болезнь Уилсона (БВ) – редкое наследственное заболевание, при котором у пациентов нарушен метаболизм меди. У пациентов с БВ медь накапливается в печени и других органах, особенно в головном мозге, глазах и почках. При накоплении меди в головном мозге у пациентов могут возникать проблемы с речью, нарушение координации, затруднения при глотании и выраженные гиперкинетические симптомы, такие как тремор, дистония и нарушения походки. Также часто встречаются психические расстройства, включая раздражительность, импульсивность, агрессивность и изменения настроения.

Последствия инсульта

После ишемического или геморрагического инсульта наблюдается множество двигательных расстройств. К ним относятся атетоз, хорея с или без гемибаллизма, тремор, дистония и сегментарный или очаговый миоклонус, хотя частота встречаемости этих проявлений после инсульта относительно невелика. Время между перенесенным инсультом и появлением гиперкинезий зависит от типа гиперкинетического движения, поскольку их патофизиология несколько различается. Хорея чаще встречается у пожилых пациентов, перенесших инсульт, в то время как дистония – у более молодых. Мужчины и женщины имеют одинаковую вероятность развития гиперкинетических движений после инсульта. Инсульты, вызывающие небольшие, глубокие поражения в базальных ганглиях, стволе мозга и таламусе, с наибольшей вероятностью связаны с развитием гиперкинезий после инсульта (миоклонус, различные типы судорог и деменция). Также описаны такие симптомы, как цервикальная дистония, дегенерация эндотелия роговицы, аутизм и обструктивное апноэ сна, устойчивое к хирургическому лечению.

Атетоз, хорея и гемибаллизм

Перед назначением лекарственных препаратов при этих состояниях, которые часто разрешаются спонтанно, рекомендации указывают на улучшение гигиены кожи, достаточное увлажнение организма, полноценное питание и установку мягких бортиков на кровать с использованием подходящих матрасов. Фармакологическое лечение включает типичные нейролептики, такие как флуфеназин, пимозид, галоперидол и перфеназин, которые блокируют дофаминовые рецепторы; они являются препаратами первой линии для лечения гемибаллизма. Кветиапин, сульпирид и оланзапин, атипичные нейролептики, реже вызывают лекарственно-индуцированный паркинсонизм и позднюю дискинезию. Тетрабеназин действует путем истощения пресинаптического дофамина и блокирования постсинаптических дофаминовых рецепторов, а резерпин истощает пресинаптические запасы катехоламинов и серотонина; оба этих препарата успешно применяются при гемибаллизме, но могут вызывать депрессию, гипотензию и паркинсонизм. Вальпроат натрия и клоназепам показали эффективность в ограниченном числе случаев. ), но все же могут оказывать влияние на тремор; это указывает на то, что механизм действия этого препарата может зависеть от периферических бета-адренергических рецепторов. Механизм предотвращения тремора примидоном был значительно продемонстрирован в контролируемых клинических исследованиях. Бензодиазепины, такие как диазепам, и барбитураты показали способность уменьшать проявления различных типов тремора, включая эссенциальный. Контролируемые клинические испытания габапентина дали неоднозначные результаты в отношении эффективности при эссенциальном треморе, в то время как топирамат продемонстрировал эффективность в более крупном двойном слепом контролируемом исследовании, что привело к снижению баллов по шкале тремора Fahn-Tolosa-Marin и улучшению функции и снижению инвалидности по сравнению с плацебо. Глубокая стимуляция мозга в области вентрального промежуточного ядра таламуса и, возможно, субталамического ядра и каудальной зоны incerta, показала способность уменьшать тремор в многочисленных исследованиях. Стимуляция в области вентрального промежуточного ядра таламуса уменьшает контрлатеральный и некоторые ипсилатеральные треморы, а также тремор, связанный с мозжечковым оттоком, головы, тремор покоя и тремор при выполнении задач руками; однако, было показано, что лечение может вызывать трудности с артикуляцией мыслей (дизартрию) и потерю координации и равновесия в долгосрочной перспективе. Стимуляция моторной коры является еще одним вариантом, жизнеспособность которого была продемонстрирована в многочисленных клинических испытаниях.

Before prescribing medication for these conditions which often resolve spontaneously, recommendations have pointed to improved skin hygiene, good hydration via fluids, good nutrition, and installation of padded bed rails with use of proper mattresses. Pharmacological treatments include the typical neuroleptic agents such as fluphenazine, pimozide, haloperidol and perphenazine which block dopamine receptors; these are the first line of treatment for hemiballismus. Quetiapine, sulpiride and olanzapine, the atypical neuroleptic agents, are less likely to yield drug induced parkinsonism and tardive dyskinesia. Tetrabenazine works by depleting presynaptic dopamine and blocking postsynaptic dopamine receptors, while reserpine depletes the presynaptic catecholamine and serotonin stores; both of these drugs treat hemiballismus successfully but may cause depression, hypotension and parkinsonism. Sodium valproate and clonazepam have been successful in a limited number of cases. ), but can still act against tremors; this indicates that this drug's mechanism of therapy may be influenced by peripheral beta adrenergic receptors. Primidone's mechanism of tremor prevention has been shown significantly in controlled clinical studies. The benzodiazepine drugs such as diazepam and barbiturates have been shown to reduce presentation of several types of tremor, including the essential variety. Controlled clinical trials of gabapentin yielded mixed results in efficacy against essential tremor while topiramate was shown to be effective in a larger double blind controlled study, resulting in both lower Fahn Tolosa Marin tremor scale ratings and better function and disability as compared to placebo. Deep brain stimulation toward the ventral intermediate nucleus of the thalamus and potentially the subthalamic nucleus and caudal zona incerta nucleus have been shown to reduce tremor in numerous studies. That toward the ventral intermediate nucleus of the thalamus has been shown to reduce contralateral and some ipsilateral tremor along with tremors of the cerebellar outflow, head, resting state and those related to hand tasks; however, the treatment has been shown to induce difficulty articulating thoughts (dysarthria), and loss of coordination and balance in long term studies. Motor cortex stimulation is another option shown to be viable in numerous clinical trials.

Дистония

Лечение первичной дистонии направлено на уменьшение симптомов, таких как непроизвольные движения, боль, контрактуры, смущение, а также на восстановление нормальной осанки и улучшение функций пациента. Следовательно, данное лечение не обладает нейропротекторным эффектом. Согласно Европейской федерации неврологических наук и Обществу расстройств движения, не существует рекомендаций, основанных на доказательствах, по лечению первичной дистонии антидопаминергическими или антихолинергическими препаратами, хотя рекомендации ранее основывались на эмпирических данных. Антихолинергические препараты оказываются наиболее эффективными при лечении генерализованной и сегментарной дистонии, особенно при начале терапии с низких доз с последующим постепенным увеличением. Генерализованную дистонию также лечили такими миорелаксантами, как бензодиазепины. Другой миорелаксант, баклофен, может помочь уменьшить спастичность, наблюдаемую при церебральном параличе, например, при дистонии в ногах и туловище. Лечение вторичной дистонии, включающее применение леводопы при дофаминочувствительной дистонии, хелатирование меди при болезни Вильсона или отмену препаратов, способных вызывать дистонию, оказалось эффективным в ограниченном числе случаев. Физиотерапия используется для улучшения осанки и профилактики контрактур с помощью ортезов и гипсовой иммобилизации, хотя в некоторых случаях иммобилизация конечностей может спровоцировать дистонию, которая по определению называется периферически индуцированной дистонией. Клинических исследований, демонстрирующих значительную эффективность конкретных препаратов, немного, поэтому лечение дистонии должно планироваться индивидуально в каждом конкретном случае.

История

В XVI веке Андреас Везалий и Франческо Пиколомини первыми выделили белое вещество, кору и подкорковые ядра в головном мозге. Примерно через столетие Томас Уиллис заметил, что у трупов людей, умерших от паралича, полосатое тело обычно было обесцвечено, уменьшено в размерах и аномально размягчено. Взгляд на то, что полосатое тело играет столь важную роль в двигательных функциях, преобладал до XIX века, когда начались исследования электрофизиологической стимуляции. Например, Густав Фрич и Эдуард Хитциг провели такие исследования на коре головного мозга собак в 1870 году, а Дэвид Ферриер – вместе с исследованиями абляции – на коре головного мозга собак, кроликов, кошек и приматов в 1876 году. В том же году Джон Хьюлингс Джексон предположил, что моторная кора имеет большее значение для двигательной функции, чем полосатое тело, после проведения клинико-патологических экспериментов на людях. Вскоре выяснилось, что теория о полосатом теле не была полностью ошибочной. К концу XIX века в клинической практике были описаны несколько гиперкинезий, такие как хорея Гентингтона, хориоатетоз после гемиплегии, синдром Туретта и некоторые формы тремора и дистонии. Однако общая патология оставалась неразгаданной. Британский невролог Уильям Ричард Говерс в своей публикации 1888 года «Руководство по болезням нервной системы» назвал эти расстройства «общими и функциональными заболеваниями нервной системы». Лишь в конце 1980-х и 1990-х годов было использовано достаточное количество моделей на животных и клинических испытаний на людях, чтобы установить конкретную роль базальных ганглиев в патологии гиперкинезий. В 1998 году Вихманн и Делонг пришли к выводу, что гиперкинезия связана со снижением выхода из базальных ганглиев, а гипокинезия, напротив, – с увеличением выхода. Однако это обобщение по-прежнему требует более сложных моделей для дифференциации более тонких патологий многочисленных разнообразных гиперкинезий, которые продолжают изучаться и сегодня. Во II веке Гален впервые определил тремор как «непроизвольное попеременное движение конечностей вверх и вниз». Дальнейшая классификация гиперкинетических движений была предложена в XVII и XVIII веках Франсискусом Сильвием и Жераром ван Свайтеном. Болезнь Паркинсона стала одним из первых расстройств, получивших название в результате недавней классификации ее характерного гиперкинетического тремора. Вскоре после этого были названы и другие расстройства, связанные с аномальными движениями.

In the 16th century, Andreas Vesalius and Francesco Piccolomini were the first to distinguish between white matter, the cortex, and the subcortical nuclei in the brain. About a century later, Thomas Willis noticed that the corpus striatum was typically discolored, shrunken, and abnormally softened in the cadavers of people who had died from paralysis. The view that the corpus striatum played such a large role in motor functions was the most prominent one until the 19th century when electrophysiologic stimulation studies began to be performed. For example, Gustav Fritsch and Eduard Hitzig performed them on dog cerebral cortices in 1870, while David Ferrier performed them, along with ablation studies, on cerebral cortices of dogs, rabbits, cats, and primates in 1876. During the same year, John Hughlings Jackson posited that the motor cortex was more relevant to motor function than the corpus striatum after carrying out clinical pathologic experiments in humans. Soon it would be discovered that the theory about the corpus striatum would not be completely incorrect. By the late 19th century, a few hyperkinesias such as Huntington's chorea, post hemiplegic choreoathetosis, Tourette's syndrome, and some forms of both tremor and dystonia were described in a clinical orientation. However, the common pathology was still a mystery. British neurologist William Richard Gowers called these disorders "general and functional diseases of the nervous system" in his 1888 publication entitled A Manual of Diseases of the Nervous System. It was not until the late 1980s and 1990s that sufficient animal models and human clinical trials were utilized to discover the specific involvement of the basal ganglia in the hyperkinesia pathology. In 1998, Wichmann and Delong made the conclusion that hyperkinesia is associated with decreased output from the basal ganglia, and in contrast, hypokinesia is associated with increased output from the basal ganglia. This generalization, however, still leaves a need for more complex models to distinguish the more nuanced pathologies of the numerous diverse hyperkinesias which are still being studied today. In the 2nd century, Galen was the first to define tremor as "involuntary alternating up and down motion of the limbs." Further classification of hyperkinetic movements came in the 17th and 18th centuries by Franciscus Sylvius and Gerard van Swieten. Parkinson's disease was one of the first disorders to be named as a result of the recent classification of its featured hyperkinetic tremor. The subsequent naming of other disorders involving abnormal motions soon followed.

Направления исследований

Были проведены исследования с использованием электромиографии для отслеживания активности скелетных мышц при некоторых гиперкинетических расстройствах. Электромиограмма (ЭМГ) при дистонии иногда показывает быстрые ритмические всплески, однако эти паттерны почти всегда можно воспроизвести произвольно. В ЭМГ при миоклонусе обычно наблюдаются кратковременные, а иногда и ритмичные, всплески или паузы в записи. Если длительность всплесков составляет 50 миллисекунд или меньше, это указывает на кортикальный миоклонус, а при длительности до 200 миллисекунд – на миоклонус спинного мозга или ствола мозга. Такие всплески могут возникать одновременно в нескольких мышцах довольно быстро, но для их четкой регистрации в ЭМГ-записи необходимо использовать высокое временное разрешение. Всплески, зарегистрированные при треморе, как правило, имеют большую продолжительность, чем при миоклонусе, хотя некоторые типы могут длиться в пределах диапазона, характерного для миоклонуса. В будущих исследованиях необходимо изучить ЭМГ при тиках, атетозе, стереотипиях и хорее, поскольку количество записей для этих движений ограничено. Однако можно предположить, что ЭМГ при хорее будет включать всплески, различающиеся по продолжительности, времени и амплитуде, в то время как ЭМГ при тиках и стереотипиях будет демонстрировать паттерны, характерные для произвольных движений. В целом, современные исследования лечения гиперкинезий сосредоточены на облегчении симптомов, а не на попытках устранить патогенез заболевания. Поэтому сейчас и в будущем может быть полезно углублять понимание патологии заболевания посредством тщательно спланированных, долгосрочных, наблюдательных исследований. Терапии, эффективность которых подтверждена повторными результатами в нескольких исследованиях, являются полезными, однако врач также должен учитывать, что оптимальные методы лечения для каждого пациента можно оценить только в индивидуальном порядке. Именно сочетание этих двух аспектов неврологии и медицины может привести к значительному прогрессу в данной области.