Скорость мутаций и её влияние на эволюцию и здоровье.

Введение

Скорость, с которой происходят мутации за определенный промежуток времени.

В генетике скорость мутации – это частота возникновения новых мутаций в отдельном гене, нуклеотидной последовательности или организме с течением времени. Скорости мутаций не являются постоянными и не ограничиваются одним типом мутации; существует множество различных типов мутаций. Скорости мутаций указываются для конкретных классов мутаций. Точечные мутации – это класс мутаций, представляющий собой изменения в одном нуклеотиде. Миссенс-мутации и нонсенс-мутации – два подтипа точечных мутаций. Скорость этих типов замен может быть дополнительно детализирована в виде спектра мутаций, который описывает влияние генетического контекста на скорость мутации. Для каждой из этих скоростей существуют различные естественные единицы времени, при этом скорости характеризуются как мутации на пару оснований за деление клетки, на ген за поколение или на геном за поколение. Скорость мутации организма – это эволюционно сформировавшаяся характеристика, на которую сильно влияет генетика организма, а также факторы окружающей среды. Верхние и нижние пределы, до которых может эволюционировать скорость мутации, являются предметом продолжающихся исследований. Однако скорость мутации варьируется по всему геному. На участках ДНК, РНК или в пределах одного гена скорости мутаций могут изменяться. При увеличении скорости мутаций у человека могут возникать определенные риски для здоровья, например, рак и другие наследственные заболевания. Знание скоростей мутаций имеет решающее значение для понимания будущего рака и многих наследственных заболеваний.

Предыстория

Различные генетические варианты внутри вида называются аллелями, поэтому новая мутация может создать новый аллель. В популяционной генетике каждый аллель характеризуется коэффициентом отбора, который измеряет ожидаемое изменение частоты аллеля с течением времени. Коэффициент отбора может быть отрицательным, что соответствует ожидаемому снижению частоты, положительным – ожидаемому увеличению, или нулевым – отсутствию ожидаемого изменения. Распределение эффектов пригодности новых мутаций является важным параметром в популяционной генетике и активно изучается. Хотя измерения этого распределения ранее были противоречивыми, в настоящее время общепринято считать, что большинство мутаций слабо вредны, многие оказывают незначительное влияние на приспособленность организма, а лишь немногие могут быть полезными. В результате естественного отбора неблагоприятные мутации обычно исключаются из популяции, благоприятные изменения, как правило, сохраняются для следующего поколения, а нейтральные мутации накапливаются с той же скоростью, с которой они возникают. Этот процесс происходит посредством размножения. В каждом поколении особи с наилучшей приспособленностью выживают с большей вероятностью, передавая свои гены потомству. Знак изменения этой вероятности определяет, являются ли мутации полезными, нейтральными или вредными для организма.

Измерение

Скорость мутаций организма можно измерить различными методами. Один из способов измерения скорости мутации – флуктуационный тест, также известный как эксперимент Лурии-Дельбрюка. Этот эксперимент продемонстрировал, что мутации у бактерий возникают в отсутствие отбора, а не под его действием. Это имеет большое значение для понимания скорости мутаций, поскольку экспериментально доказано, что мутации могут происходить без участия отбора – фактически, мутация и отбор являются совершенно различными эволюционными факторами. Различные последовательности ДНК могут иметь разную предрасположенность к мутациям (см. ниже) и могут возникать не случайным образом. Наиболее часто измеряемым классом мутаций являются замещения, поскольку их относительно легко измерить с помощью стандартного анализа данных о последовательности ДНК. Однако скорость мутаций при замещениях существенно отличается (от 10−8 до 10−9 на поколение для большинства клеточных организмов) от скорости мутаций других классов, которые часто значительно выше (~10−3 на поколение для расширения/сокращения спутниковой ДНК).

Ставки замещения

Многие участки генома организма могут допускать мутации с незначительным влиянием на приспособленность. Эти участки обычно называют нейтральными. Теоретически, мутации, не подверженные отбору, фиксируются между организмами с точностью, равной скорости мутаций. Фиксированные синонимические мутации, то есть синонимические замещения, – это изменения в последовательности гена, которые не приводят к изменению производимого этим геном белка. Они часто используются для оценки скорости мутаций, несмотря на то, что некоторые синонимические мутации все же оказывают влияние на приспособленность. Например, скорость мутаций была непосредственно определена на основе полных геномных последовательностей экспериментально эволюционировавших репликатных линий Escherichia coli B.

Линии аккумуляции мутаций

Особенно трудоемким способом определения скорости мутаций является линия накопления мутаций. Линии накопления мутаций использовались для определения скорости мутаций методом Бэйтмана-Мукая и прямым секвенированием хорошо изученных экспериментальных организмов, таких как кишечные бактерии (E. coli), круглые черви (C. elegans), дрожжи (S. cerevisiae), плодовые мухи (D. melanogaster) и небольшие однолетние растения (A. thaliana).

Изменение частоты мутаций

Скорость мутаций различается между видами и даже между различными областями генома одного вида. Эти различные скорости замещения нуклеотидов измеряются в замещениях (фиксированных мутациях) на одну пару оснований на поколение. Например, мутации в некодирующей, или интергенной, ДНК, как правило, накапливаются быстрее, чем мутации в ДНК, которая активно используется в организме (экспрессия генов). Это не обязательно связано с более высокой скоростью мутации, но с более низким уровнем очищающего отбора. Область, мутирующая с предсказуемой скоростью, является кандидатом для использования в качестве молекулярных часов. Если скорость нейтральных мутаций в последовательности считается постоянной (подобно часам), и если большинство различий между видами являются нейтральными, а не адаптивными, то количество различий между двумя видами можно использовать для оценки времени их расхождения (см. молекулярные часы). Фактически, скорость мутации организма может меняться в ответ на стресс окружающей среды. Например, ультрафиолетовый свет повреждает ДНК, что может приводить к склонным к ошибкам попыткам клетки исправить ДНК. У человека скорость мутации выше в мужской зародышевой линии (сперматозоидах), чем в женской (яйцеклетках), но оценки точной скорости варьируются на порядок или более. Это означает, что геном человека накапливает около 64 новых мутаций в поколение, поскольку каждое полное поколение включает в себя ряд клеточных делений для образования гамет. Было оценено, что митохондриальная ДНК человека имеет скорость мутаций ~3× или ~2,7×10−5 на базу за 20-летнее поколение (в зависимости от метода оценки); эти показатели считаются значительно выше, чем скорость геномной мутации человека ~2,5×10−8 на базу за поколение. Используя данные секвенирования всего генома, скорость мутации генома человека также оценивается примерно в ~1,1×10−8 на сайт на поколение. Скорость других типов мутаций также значительно отличается от скорости точечных мутаций. У отдельного микроспутникового локуса часто наблюдается скорость мутации порядка 10−4, хотя она может сильно варьироваться в зависимости от длины. Некоторые последовательности ДНК могут быть более восприимчивы к мутациям. Например, участки ДНК в сперматозоидах человека, лишенные метилирования, более склонны к мутациям. В целом, скорость мутаций у одноклеточных эукариот (и бактерий) составляет примерно 0,003 мутации на геном на поколение клеток. Наиболее высокие скорости мутаций на пару оснований на поколение наблюдаются у вирусов, которые могут иметь геномы РНК или ДНК. Вирусы ДНК имеют скорость мутаций от 10−6 до 10−8 мутаций на базу за поколение, а вирусы РНК – от 10−3 до 10−5 мутаций на базу за поколение. На основе этого полного de novo спектра можно, например, рассчитать относительную скорость мутации в кодирующих и некодирующих регионах. Обычно концепция спектра скоростей мутаций упрощается для охвата широких классов, таких как переходы и трансверсии (рисунок), то есть различные мутационные преобразования в геноме объединяются в классы, и для каждого класса существует агрегированная скорость. Во многих контекстах спектр мутаций определяется как наблюдаемые частоты мутаций, идентифицированных по какому-либо критерию отбора, например, распределение мутаций, клинически связанных с определенным типом рака, или распределение адаптивных изменений в определенном контексте, например, устойчивость к антибиотикам (например, ). В то время как спектр de novo частот мутаций отражает только мутагенез, этот спектр также может отражать эффекты отбора и систематические ошибки при определении (например, оба типа спектров используются в ).

Mutation rates differ between species and even between different regions of the genome of a single species. These different rates of nucleotide substitution are measured in substitutions (fixed mutations) per base pair per generation. For example, mutations in intergenic, or non coding, DNA tend to accumulate at a faster rate than mutations in DNA that is actively in use in the organism (gene expression). That is not necessarily due to a higher mutation rate, but to lower levels of purifying selection. A region which mutates at predictable rate is a candidate for use as a molecular clock. If the rate of neutral mutations in a sequence is assumed to be constant (clock like), and if most differences between species are neutral rather than adaptive, then the number of differences between two different species can be used to estimate how long ago two species diverged (see molecular clock). In fact, the mutation rate of an organism may change in response to environmental stress. For example, UV light damages DNA, which may result in error prone attempts by the cell to perform DNA repair. The human mutation rate is higher in the male germ line (sperm) than the female (egg cells), but estimates of the exact rate have varied by an order of magnitude or more. This means that a human genome accumulates around 64 new mutations per generation because each full generation involves a number of cell divisions to generate gametes. Human mitochondrial DNA has been estimated to have mutation rates of ~3× or ~2.7×10−5 per base per 20 year generation (depending on the method of estimation); these rates are considered to be significantly higher than rates of human genomic mutation at ~2.5×10−8 per base per generation. Using data available from whole genome sequencing, the human genome mutation rate is similarly estimated to be ~1.1×10−8 per site per generation. The rate for other forms of mutation also differs greatly from point mutations. An individual microsatellite locus often has a mutation rate on the order of 10−4, though this can differ greatly with length. Some sequences of DNA may be more susceptible to mutation. For example, stretches of DNA in human sperm which lack methylation are more prone to mutation. In general, the mutation rate in unicellular eukaryotes (and bacteria) is roughly 0.003 mutations per genome per cell generation. The highest per base pair per generation mutation rates are found in viruses, which can have either RNA or DNA genomes. DNA viruses have mutation rates between 10−6 to 10−8 mutations per base per generation, and RNA viruses have mutation rates between 10−3 to 10−5 per base per generation.). From this full de novo spectrum, for instance, one may calculate the relative rate of mutation in coding vs non coding regions. Typically the concept of a spectrum of mutation rates is simplified to cover broad classes such as transitions and transversions (figure), i. e., different mutational conversions across the genome are aggregated into classes, and there is an aggregate rate for each class. In many contexts, a mutation spectrum is defined as the observed frequencies of mutations identified by some selection criterion, e. g., the distribution of mutations associated clinically with a particular type of cancer, or the distribution of adaptive changes in a particular context such as antibiotic resistance (e. g.,

). Whereas the spectrum of de novo mutation rates reflects mutagenesis alone, this kind of spectrum may also reflect effects of selection and ascertainment biases (e. g., both kinds of spectrum are used in ).

Эволюция

Теория эволюции мутационных частот выделяет три основных фактора: возникновение большего числа вредных мутаций при повышенной частоте мутаций, возникновение большего числа полезных мутаций при повышенной частоте мутаций, а также метаболические затраты и снижение скорости репликации, необходимые для предотвращения мутаций. Разные выводы делаются в зависимости от относительной значимости каждого фактора. Оптимальная частота мутаций организмов может определяться балансом между затратами высокой частоты мутаций, такими как вредные мутации, и метаболическими затратами на поддержание систем, снижающих частоту мутаций (например, увеличение экспрессии ферментов репарации ДНК). Или, как показано в работах Bernstein et al., повышенное потребление энергии на репарацию, кодирование дополнительных генных продуктов и/или замедленная репликация. Во-вторых, более высокая частота мутаций увеличивает скорость возникновения полезных мутаций, и эволюция может препятствовать снижению частоты мутаций для поддержания оптимальной скорости адаптации. Таким образом, гипермутация позволяет некоторым клеткам быстро адаптироваться к изменяющимся условиям, чтобы избежать вымирания всей популяции. Наконец, естественный отбор может не оптимизировать частоту мутаций из-за относительно небольших преимуществ от ее снижения, и, следовательно, наблюдаемая частота мутаций является результатом нейтральных процессов. Исследования показали, что обработка РНК-вирусов, таких как полиовирус, рибавирином дает результаты, согласующиеся с идеей о том, что вирусы мутируют слишком часто для поддержания целостности информации в своих геномах. Это явление называется катастрофой ошибок. Высокая частота мутаций ВИЧ (вируса иммунодефицита человека) – 3 x 10−5 на нуклеотид и поколение – в сочетании с его коротким циклом репликации приводит к высокой антигенной изменчивости, позволяя ему уклоняться от иммунной системы.