Арины и бензины: высокореактивные интермедиаты органической химии.

Введение

Органическое соединение, образующееся при удалении заместителей из ароматического кольца.

В органической химии арины и бензины — это класс высокореакционных химических соединений, получаемых из ароматического кольца путем удаления двух заместителей. Арины являются примерами дидегидроаренов (в данном случае 1,2-дидегидроарены), хотя также известны 1,3- и 1,4-дидегидроарены. Арины представляют собой примеры алкинов, находящихся под высоким напряжением.

Связывание в аринах

Алкиновое представление бензина является наиболее распространенным. Арины обычно описываются как содержащие напряжённую тройную связь. Геометрические ограничения, накладываемые на тройную связь в бензине, приводят к уменьшению перекрывания p-орбиталей в плоскости, и, следовательно, к ослаблению тройной связи. Радзишевский установил, что колебательная частота тройной связи в бензине составляет 1846 см⁻¹, что указывает на более слабую связь по сравнению с ненапряжённым алкином, имеющим колебательную частоту около 2150 см⁻¹. Тем не менее, бензин больше похож на напряжённый алкин, чем на дирадикал, что подтверждается большим энергетическим разрывом между синглетным и триплетным состояниями, а также алкиноподобной реакционной способностью. Детальный анализ молекулярных орбиталей бензина был представлен в 1968 году.

Реакции аринов

Даже при низких температурах арины обладают высокой реакционной способностью. Эту реакционную способность можно классифицировать по трем основным типам: (1) нуклеофильное присоединение, (2) перициклические реакции и (3) внедрение в связи.

Нуклеофильные добавки к аринам

При обработке основными нуклеофилами арилгалогениды депротонируются в альфа-положении к уходящей группе, что приводит к дегидрогалогенированию. Исследования обмена изотопами показывают, что для фторидов арила и, иногда, хлоридов арила реакция элиминирования протекает в две стадии: депротонирование, за которым следует отщепление нуклеофила. Таким образом, процесс формально аналогичен механизму E1cb алифатических соединений. Арилбромиды и йодиды, с другой стороны, обычно подвергаются элиминированию по согласованному синкопланарному механизму E2. Образующийся бензин образует продукты присоединения, как правило, посредством нуклеофильного присоединения и протонирования. Образование бензина является лимитирующей стадией реакции. Реакции "аринового сочетания" позволяют получать бифенильные соединения, которые ценны в фармацевтической промышленности, сельском хозяйстве и в качестве лигандов во многих металлокаталитических превращениях. Металл-арен также может присоединяться к другому арину, приводя к полимеризации с ростом цепи. Использование цианида меди(I) в качестве инициатора для присоединения к первому арину позволяет получить полимеры, содержащие до 100 ареновых звеньев. Если уходящая группа (LG) и заместитель (Y) находятся во взаимно орто- или пара-положении, возможен только один бензиновый интермедиат. Однако, если LG находится в мета-положении к Y, то возможны региохимические исходы (A и B). Если Y является электроноакцепторным, то HB более кислый, чем HA, что приводит к образованию региоизомера B. Аналогично, если Y является электронодонорным, образуется региоизомер A, поскольку теперь HA является более кислым протоном. Существует два возможных региоизомера бензина с заместителем (Y): тройная связь может быть расположена между C2 и C3 или между C3 и C4. Заместители в орто-положении к уходящей группе приводят к тройной связи между C2 и C3. Пара-расположение Y и LG приводит к региоизомеру с тройной связью между C3 и C4. Мета-заместитель может давать оба региоизомера, как описано выше. В случае тройной связи, расположенной между C2 и C3, электроноакцепторные (EWG) заместители, например CF3, направляют нуклеофильное присоединение таким образом, чтобы карбанион располагался как можно ближе к EWG. Однако электронодонорные (EDG) заместители, например CH3, обеспечивают небольшую селективность между продуктами. В региоизомере, где тройная связь расположена между C3 и C4, влияние заместителя на нуклеофильное присоединение ослаблено, и часто образуются смеси пара- и мета-продуктов. Бензины могут вступать в реакции циклизации [4+2]. При образовании в присутствии антрацена образуется триптицен. Тетрабромбензол может реагировать с бутиллитием и фураном с образованием тетрагидроантрацена. [4+2] циклоприсоединения аринов широко применяются для полного синтеза природных соединений. Основным ограничением такого подхода, однако, является необходимость использования напряженных диенов, таких как фуран и циклопентадиен. 6,7-Индолин вступает в [4+2] циклоприсоединение с циклопентадиеном с образованием сложного тетрациклического продукта. Бензины подвергаются [2+2] циклоприсоединению с широким спектром алкенов. Ввиду электрофильного характера бензина, алкены, несущие электронодонорные заместители, лучше всего подходят для этой реакции. Из-за значительного образования побочных продуктов, [2+2] химия аринов редко используется в полном синтезе природных соединений. Мори и его коллеги провели палладий-катализируемую [2+2+2] коциклизацию арина и диина в своем полном синтезе таиванинов C.

Upon treatment with basic nucleophiles, aryl halides deprotonate alpha to the leaving group, resulting in dehydrohalogenation. Isotope exchange studies indicate that for aryl fluorides and, sometimes, aryl chlorides, the elimination event proceeds in two steps, deprotonation, followed by expulsion of the nucleophile. Thus, the process is formally analogous to the E1cb mechanism of aliphatic compounds. Aryl bromides and iodides, on the other hand, generally appear to undergo elimination by a concerted syn coplanar E2 mechanism. The resulting benzyne forms addition products, usually by nucleophilic addition and protonation. Generation of the benzyne intermediate is the slow step in the reaction. "Aryne coupling" reactions allow for generation of biphenyl compounds which are valuable in pharmaceutical industry, agriculture and as ligands in many metal catalyzed transformations. The metal–arene product can also add to another aryne, leading to chain growth polymerization. Using copper(I) cyanide as the initiator to add to the first aryne yielded polymers containing up to about 100 arene units. When leaving group (LG) and substituent (Y) are mutually ortho or para, only one benzyne intermediate is possible. However, when LG is meta to Y, then regiochemical outcomes (A and B) are possible. If Y is electron withdrawing, then HB is more acidic than HA resulting in regioisomer B being generated. Analogously, if Y is electron donating, regioisomer A is generated, since now HA is the more acidic proton. There are two possible regioisomers of benzyne with substituent (Y): triple bond can be positioned between C2 and C3 or between C3 and C4. Substituents ortho to the leaving group will lead to the triple bond between C2 and C3. Para Y and LG will lead to regioisomer with triple bond between C3 and C4. Meta substituent can afford both regioisomers as described above. In case of triple bond located between C2 and C3, electron withdrawing (EWG) substituents, e. g. CF3, will direct the nucleophile addition to place carbanion as close as possible to EWG. However, electron donating (EDG) substituents, e. g. CH3, will provide little selectivity between products. In the regioisomer where triple bond is located between C3 and C4 the effect of substituent on nucleophile addition is diminished, and mixtures of para and meta products are often obtained. Benzynes can undergo [4+2] cyclization reactions. When generated in the presence of anthracene, trypticene results. Tetrabromobenzene can react with butyllithium and furan to form a tetrahydroanthracene

[4+2] cycloadditions of arynes have been commonly applied to natural product total synthesis. The main limitation of such approach, however, is the need to use constrained dienes, such as furan and cyclopentadiene. 6,7 indolyne undergoes [4+2] cycloaddition with cyclopentadiene to afford complex tetracyclic product. Benzynes undergo [2+2] cycloaddition with a wide range of alkenes. Due to electrophilic nature of benzyne, alkenes bearing electron donating substituents work best for this reaction. Due to significant byproduct formation, aryne [2+2] chemistry is rarely utilized in natural product total synthesis. Mori and co workers performed a palladium catalyzed [2+2+2] cocyclization of aryne and diyne in their total synthesis of taiwanins C.

Реакции введения связей аринов

Первым примером реакции внедрения связи σ с арином является синтез мелеина в 1973 году.

Другие дегидробензолы

Если бензин – это 1,2-дидегидробензол, то возможны еще два изомера: 1,3-дидегидробензол и 1,4-дидегидробензол. Их энергии, рассчитанные in silico, составляют соответственно 106, 122 и 138 ккал/моль (444, 510 и 577 кДж/моль). Предполагается, что превращение 1,2-дидегидробензола в 1,3-дидегидробензол происходит при пиролизе (900 °C) фенилзамещенных предшественников арина. Триплетное состояние представляет собой два невзаимодействующих радикальных центра и, следовательно, должно отщеплять водород с той же скоростью, что и фенилрадикал. Однако синглетное состояние более стабилизировано, чем триплетное, и поэтому часть стабилизирующей энергии будет потеряна при формировании переходного состояния для отщепления водорода, что приведет к более медленному отщеплению водорода. Чен предложил использовать аналоги 1,4-дидегидробензола с большими разностями энергий между синглетным и триплетным состояниями для повышения селективности кандидатов в энедийновые препараты.

История

Первые доказательства существования аринов были получены в работах Стормера и Калерта. В 1902 году они наблюдали, что при обработке 3-бромбензофурана основанием в этаноле образуется 2-этоксибензофуран. На основе этого наблюдения они предположили образование аринового интермедиата. Виттиг и другие предложили цвиттерионный интермедиат в реакции фторбензола и фениллития с образованием бифенила. Эта гипотеза позднее была подтверждена. В 1953 году эксперименты с использованием 14C-маркировки предоставили веские доказательства в пользу участия бензина в качестве интермедиата. Дополнительные доказательства существования бензина были получены в ходе спектроскопических исследований. В 2015 году отдельная молекула арина была визуализирована с помощью STM. 1,3-Дидегидроарены впервые были продемонстрированы в 1990-х годах при их получении из 1,3-дизамещенных производных бензола, таких как пероксиэстер 1,3-C6H4(O2C(O)CH3)2. Данная область приобрела актуальность с открытием энединовых "цитостатиков", таких как калихеамицин, который генерирует 1,4-дидегидробензол.

Примеры бензинов в полном синтезе

Разнообразные природные соединения были получены с использованием аринов в качестве интермедиатов. Нуклеофильное присоединение к аринам широко применяется в полном синтезе природных соединений. Фактически, нуклеофильное присоединение аринов – одно из старейших известных применений химии аринов. Синтез тетрациклического меротерпеноида (+)-лифагала включал стадию с участием аринового интермедиата. В их подходе использовалась ариновая циклизация для замыкания последнего цикла природного соединения.