Применение лекарственных средств по показаниям, не указанным в инструкции.

Введение

Использование лекарственных средств для состояний, отличных от тех, для которых они были одобрены, – это применение фармацевтических препаратов для неодобренного показания, в неодобренной возрастной группе, дозировке или способе введения. Как рецептурные, так и безрецептурные (OTC) лекарства могут использоваться не по прямому назначению, хотя большинство исследований использования не по прямому назначению сосредоточены на рецептурных препаратах. Использование не по прямому назначению весьма распространено и, как правило, законно, если оно не противоречит этическим нормам или правилам безопасности. Возможность назначать лекарства для применения, выходящего за рамки официально утвержденных показаний, часто эффективно используется медицинскими работниками. Например, метотрексат часто применяется не по прямому назначению, поскольку его иммуномодулирующие эффекты облегчают течение различных заболеваний. Однако использование не по прямому назначению может быть связано с рисками для здоровья и различиями в юридической ответственности. Продвижение фармацевтических препаратов для использования не по прямому назначению обычно запрещено.

Показания и законодательство о маркировке

Показание – это когда лекарственный препарат является медицински обоснованным для конкретного состояния; одобренное показание – это когда государственное регулирующее агентство официально признает, что препарат является медицински обоснованным для указанного состояния. Показания могут зависеть не только от лечебного состояния, но и от других факторов, таких как доза, возраст, вес и пол пациента, беременность или кормление грудью, а также другие заболевания. Например, аспирин обычно показан при головной боли, но не показан при головной боли у людей с аллергической реакцией на него. Когда производитель лекарственного средства получает регистрационное удостоверение от государственного агентства, ему разрешается продвигать препарат для конкретных, согласованных и одобренных показаний в этой стране. Все юридически одобренные показания указаны в инструкции по применению или на "этикетке" лекарственного средства. Производителям лекарственных средств юридически запрещено поощрять использование регулируемых препаратов для каких-либо показаний, которые не были официально одобрены правительством страны, даже если существуют значительные научные данные в поддержку этого неодобренного показания или если агентство по лекарственным средствам другой страны одобрило это показание. Однако медицинские работники не обязаны ограничивать назначения или рекомендации показаниями, одобренными регулирующим органом их страны. Фактически, стандарт лечения многих состояний включает использование вне зарегистрированных показаний, как в качестве терапии первой линии, так и последующей линии. Иными словами, для правильного понимания того, почему использование вне зарегистрированных показаний является распространенным и обычно обоснованным, а не редким и обычно необоснованным, необходимо понимать, что различие между использованием, одобренным регулирующим органом, и использованием вне зарегистрированных показаний, не совпадает с различием между безопасным и небезопасным, проверенным и непроверенным, или хорошим и плохим; это показатель большей уверенности в том, что использование является эффективным и безопасным, а не меньшей уверенности, а не показатель хорошего и плохого. Регуляторное одобрение показания требует наличия доказательной базы, сбор которой требует финансовых затрат, и, как и в случае с доказательной медициной в целом, стремление к обширной и высококачественной доказательной базе является идеалом, к которому реальная практика может только стремиться и постепенно приближаться, а не полностью соответствовать; может не хватить ресурсов для всестороннего тестирования каждого препарата для каждого возможного или логичного показания. Регулирование свободы терапии, таким образом, исходит из подхода, при котором разрешено все, что не запрещено, а не из подхода, при котором запрещено все, что не разрешено, и допускается, что лекарственные средства могут использоваться вне зарегистрированных показаний, если их назначает компетентный специалист.

An indication is when a drug is medically appropriate for a given condition; an approved indication is when a government drug regulatory agency formally agrees that the drug is medically appropriate for the named condition. Indications may depend not only upon the medical condition that is being treated, but also upon other factors, such as dose, the patient's age, size and sex, whether the patient is pregnant or breastfeeding, and other medical conditions. For example, aspirin is generally indicated for a headache, but it is not indicated for headaches in people with an allergic reaction to it. When the drug's manufacturer has received a marketing authorisation from the government agency, then it is allowed to promote the drug for the specific, agreed upon approved indications in that country. All legally approved indications are listed on the drug package insert or "label". Drug manufacturers are not legally permitted to encourage the use of regulated drugs for any indications that have not been formally approved by the country's government, even if significant scientific evidence exists for that unapproved indication, or if another country's drug agency has approved that indication. However, healthcare providers are not required to limit prescriptions or recommendations to the indications approved by their country's drug regulatory body. In fact, the standard of care for many conditions involves off label uses, either as first line therapy or as a subsequent line. In other words, properly understanding why off label use is common and usually appropriate, rather than rare and usually inappropriate, requires understanding that the distinction between regulatory agency approved use versus off label use is not the same distinction as safe versus unsafe, tested versus untested, or good versus bad; it is a marker of increased certainty about a use being good (safe and effective), as opposed to less certainty—rather than a marker of good as opposed to bad. Regulatory approval for an indication requires a body of evidence that costs money to assemble, and as with evidence based medicine generally, the desire for a vast, high quality evidence base is an ideal that real world practice can only aspire to and further approach, rather than completely match; there may not be enough resources to test every drug for every possible or logical indication to an exhaustive degree. Regulation of therapy freedom thus takes an approach in which anything not explicitly forbidden is allowed rather than an approach in which anything not explicitly allowed is forbidden, and it is accepted that drugs may be used in off label ways as long as a competent professional prescribes them.

Частота использования без указания на этикетке

Внерецептурное использование очень распространено. У генерических лекарственных средств обычно отсутствует спонсор по мере расширения показаний и области применения, а стимулы для проведения новых клинических испытаний с целью получения дополнительных данных для органов, осуществляющих одобрение, с целью расширения показаний оригинальных препаратов, ограничены. Среди применения антипсихотических препаратов в США произошел сдвиг от типичных средств в 1995 году (84% всех обращений, связанных с антипсихотиками) к атипичным средствам к 2008 году (93%). Использование атипичных препаратов значительно превысило просто замену ныне редко используемых типичных средств. Исследование 2009 года показало, что 62% посещений педиатрических кабинетов в США в период с 2001 по 2004 год включали назначения вне инструкции, при этом у детей младшего возраста вероятность получения таких назначений была выше. Врачи-специалисты также назначали препараты вне инструкции чаще, чем педиатры общей практики. В 2003 году принятие Закона о равенстве в педиатрических исследованиях предоставило FDA полномочия требовать от фармацевтических компаний проведения клинических испытаний во всех возрастных группах, для которых клиническое применение является разумно предсказуемым. По некоторым оценкам, количество клинических испытаний, проведенных с детьми в период с 2002 по 2012 год, превысило количество, проведенных за предыдущие 50 лет. В 2014 году Американская академия педиатрии опубликовала заявление относительно внерецептурного использования фармацевтических препаратов у детей. В статье педиатрам рекомендуется, что "внерецептурное использование не является ни неправильным, ни экспериментальным, если оно основано на надежных научных данных, экспертном медицинском суждении или опубликованной литературе", и что "доказательства, а не указания в инструкции, остаются золотым стандартом, на который врачи должны ориентироваться при принятии терапевтических решений для своих пациентов". В заявлении также поддерживается оказание дополнительной поддержки и стимулов для клинических испытаний лекарственных средств у детей, а также публикация всех результатов, независимо от положительного исхода. Исследование, опубликованное в 2006 году, показало, что внерецептурное использование наиболее распространено в отношении противосудорожных препаратов. В этом исследовании также было установлено, что 73% внерецептурного использования не имеют достаточной научной поддержки. Небольшой рынок и высокий риск медико-правовых исков, как это было в случае с бендектином, могут объяснить нежелание разрабатывать лекарственные средства для одобрения. В некоторых случаях пациенты могут воспринимать эффективность лечения для целей, не указанных в инструкции, как более высокую, чем для целей, для которых оно одобрено. Часто стандарт лечения определенного типа или стадии рака включает внерецептурное использование одного или нескольких лекарственных средств. Примером является использование трициклических антидепрессантов для лечения невропатической боли. Этот старый класс антидепрессантов в настоящее время редко используется для лечения клинической депрессии из-за побочных эффектов, но трициклические препараты часто эффективны для лечения боли (например, нейропатии), а также синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), особенно у взрослых.

Off label use is very common. Generic drugs generally have no sponsor as their indications and use expands, and incentives are limited to initiate new clinical trials to generate additional data for approval agencies to expand indications of proprietary drugs. Among use of antipsychotic medications in the United States, a shift occurred from typical agents in 1995 (84% of all antipsychotic visits) to atypical agents by 2008 (93%). Atypical use has grown far beyond substitution for the now infrequently used typical agents. A 2009 study found that 62% of U. S. pediatric office visits from 2001 2004 included off label prescribing, with younger children having a higher chance of receiving off label prescriptions. Specialist physicians also prescribed off label more frequently than general pediatricians. In 2003, passage of the Pediatric Research Equity Act gave the FDA power to require pharmaceutical companies to perform clinical trials in all age groups in which clinical use is reasonably foreseeable. By some estimates, the number of clinical trials performed in children from 2002–2012 exceeded that in the prior 50 years. In 2014, the American Academy of Pediatrics released a statement regarding off label use of pharmaceuticals in children. The article recommends to pediatricians that "Off label use is neither incorrect nor investigational if based on sound scientific evidence, expert medical judgment, or published literature" and that "Evidence, not label indication, remains the gold standard from which practitioners should draw when making therapeutic decisions for their patients." The statement further advocates additional support and additional incentives for clinical testing of drugs in children, and publication of all results irrespective of positive outcome. A study published in 2006 found that off label use was the most common in anticonvulsants. The study also found that 73% of off label use had little or no scientific support. A small market and the high risk of medicolegal action, as exemplified by the Bendectin case, may explain the reluctance to develop drugs for approval. In some cases, patients may perceive the efficacy of treatments for off label purposes to be higher than for their indicated purpose. Frequently, the standard of care for a particular type or stage of cancer involves the off label use of one or more drugs. An example is the use of tricyclic antidepressants to treat neuropathic pain. This old class of antidepressants is now rarely used for clinical depression due to side effects, but the tricyclics are often effective for treating pain (e. g. neuropathy), as well as attention deficit/hyperactivity disorder (ADHD) particularly in adults.

Общество и культура

Производители лекарств продвигают препараты для использования не по прямому назначению различными способами. Маркетинговые практики, связанные с использованием препаратов не по прямому назначению, стали причиной многочисленных судебных исков и урегулирований, связанных с ненадлежащим продвижением лекарственных средств. Некоторые из этих исков завершились крупнейшими фармацевтическими соглашениями об урегулировании в мире. В 2017 году в США правительство рассматривало возможность разрешения прямой рекламы потребителям для продвижения использования препаратов не по прямому назначению. Назначение Скотта Готтлиба главой Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) активизировало дискуссию, поскольку он выступает за разрешение подобного рода рекламы.

Регулирование в Соединенных Штатах

В Соединенных Штатах, как только лекарственный препарат одобрен для продажи по одному показанию, врачи имеют право назначать его для любых других целей, которые, по их профессиональному мнению, являются безопасными и эффективными, и не ограничиваются официально одобренными FDA показаниями. Фармацевтическим компаниям запрещено продвигать лекарственный препарат для иных целей без предварительного официального одобрения FDA. В информации о лекарственном препарате указываются одно или несколько показаний, то есть заболевания или состояния, при которых было доказано, что препарат безопасен и эффективен. Такое назначение «не по показаниям» (off-label prescribing) чаще всего применяется к более старым, дженериковым лекарственным средствам, для которых были найдены новые применения, но не были проведены формальные (и зачастую дорогостоящие) исследования и поданы заявки, необходимые FDA для официального одобрения препарата для этих новых показаний. Однако, часто существует обширная медицинская литература, подтверждающая использование препарата вне зарегистрированных показаний. Ведущим примером подхода регулирующих органов к назначению «не по показаниям» является Центр оценки и исследований лекарственных средств (CDER) FDA, который рассматривает заявку на новый препарат (NDA) компании, анализируя данные клинических испытаний, чтобы определить, подтверждают ли результаты эффективность и безопасность препарата для конкретного применения или показания. Если FDA удовлетворена безопасностью и эффективностью препарата, производитель и FDA согласовывают точную формулировку, описывающую дозировку, способ введения и другую информацию, которая должна быть указана в инструкции к препарату. Более подробная информация содержится в листовке-вкладыше. FDA одобряет лекарственный препарат для применения по рецепту и продолжает регулировать рекламную деятельность фармацевтической промышленности в отношении этого препарата посредством работы Управления по продвижению лекарственных средств по рецепту (OPDP, ранее – Отдел маркетинга, рекламы и коммуникаций лекарственных средств (DDMAC)). FDA не имеет законных полномочий регулировать практику назначения лекарств, и врач может назначать препарат вне зарегистрированных показаний. Вопреки распространенному мнению, использование лекарственных препаратов вне зарегистрированных показаний, включая контролируемые вещества, такие как опиаты, законно в Соединенных Штатах и во многих других странах. Например, Actiq часто назначают вне зарегистрированных показаний, хотя это контролируемое вещество Списка II. Хотя врачу законно самостоятельно принимать решение о назначении препарата, такого как Actiq, вне зарегистрированных показаний, компании незаконно продвигать его использование вне зарегистрированных показаний. Фактически, компания Cephalon, производитель Actiq, была оштрафована за незаконное продвижение препарата в сентябре 2008 года. В соответствии с Законом о пищевых продуктах, лекарствах и косметических средствах (FDCA) (U.S.C. 21 §§ 301-97), производителям запрещено напрямую рекламировать лекарственный препарат для использования, отличного от одобренного FDA показания. Однако в декабре 2012 года Второй апелляционный суд США постановил, что продвижение использования препарата вне зарегистрированных показаний торговым представителем компании рассматривается как защищенная свобода слова в соответствии с Первой поправкой к Конституции США. Кроме того, Закон о модернизации деятельности FDA 1997 года создал исключение из запрета на продвижение вне зарегистрированных показаний, позволяя производителям предоставлять медицинским работникам публикации о применении препарата вне зарегистрированных показаний в ответ на незапрошенный запрос. В 2004 году федеральное правительство и информатор Дэвид Франклин достигли мирового соглашения на сумму 430 миллионов долларов в деле Franklin v. Parke Davis для разрешения претензий о том, что Warner-Lambert занимался продвижением препарата Neurontin вне зарегистрированных показаний в нарушение FDCA и Закона о ложных претензиях. В то время это было одно из крупнейших возмещений ущерба фармацевтической компании в истории США и первое мировое соглашение по делу о продвижении препарата вне зарегистрированных показаний в истории США. Судебные разбирательства по поводу маркетинга этилэйкозапентаеновой кислоты (E EPA, продаваемой под торговой маркой "Vascepa") компанией Amarin Corporation привели к решению суда 2015 года, которое изменило подход FDA к маркетингу вне зарегистрированных показаний. E EPA стал вторым лекарственным препаратом на основе рыбьего жира, получившим одобрение после этиловых эфиров омега-3 жирных кислот (Lovaza от GlaxoSmithKline, одобренного в 2004 году), и продажи Amarin оказались не такими высокими, как ожидалось. Инструкции к обоим препаратам были схожи, но врачи назначали Lovaza пациентам с уровнем триглицеридов ниже 500 мг/дл на основании некоторых клинических данных. Amarin хотела активно продвигать E EPA для этой же группы пациентов, что значительно увеличило бы ее доходы, и в 2013 году обратилась в FDA с просьбой разрешить это, но FDA отказала. В ответ, в мае 2015 года Amarin подала в суд на FDA за нарушение ее прав, гарантированных Первой поправкой, и в августе 2015 года судья постановил, что FDA не может «запрещать правдивое продвижение лекарственного препарата для неодобренных целей, поскольку это нарушило бы защиту свободы слова». Решение оставило открытым вопрос о том, что FDA разрешит Amarin говорить об E EPA, и в марте 2016 года FDA и Amarin договорились о том, что Amarin будет представлять FDA конкретные рекламные материалы для проверки, и если стороны не согласятся с тем, что материалы правдивы, они обратятся к судье для посредничества.

In the United States, once a drug has been approved for sale for one purpose, physicians are free to prescribe it for any other purpose that in their professional judgment is both safe and effective, and are not limited to official, FDA approved indications. Pharmaceutical companies are not allowed to promote a drug for any other purpose without formal FDA approval. Marketing information for the drug will list one or more indications, that is, illnesses or medical conditions for which the drug has been shown to be both safe and effective. This off label prescribing is most commonly done with older, generic medications that have found new uses but have not had the formal (and often costly) applications and studies required by the FDA to formally approve the drug for these new indications. However, there is often extensive medical literature to support the off label use. A leading example of how regulatory agencies approach off label use is provided by the FDA's Center for Drug Evaluation and Research, which reviews a company's New Drug Application (NDA) for clinical trial data to see if the results support the drug for a specific use or indication. If satisfied that the drug is safe and effective, the drug's manufacturer and the FDA agree on specific language describing dosage, route of administration, and other information to be included on the drug's label. More detail is included in the drug's package insert. The FDA approves a drug for prescription use, and continues to regulate the pharmaceutical industry's promotional practices for that drug through the work of the Office of Prescription Drug Promotion (OPDP, formerly the Division for Drug Marketing, Advertisement and Communication (DDMAC). The FDA does not have the legal authority to regulate the practice of the medicine, and the physician may prescribe a drug off label. Contrary to popular notion, it is legal in the United States and in many other countries to use drugs off label, including controlled substances such as opiates. Actiq, for example, is commonly prescribed off label even though it is a Schedule II controlled substance. While it would be legal for a physician to independently decide to prescribe a drug such as Actiq off label, it is illegal for the company to promote off label uses to prescribers. In fact, Cephalon, the maker of Actiq, was fined for illegal promotion of the drug in September 2008. Under the Food, Drug, and Cosmetic Act (FDCA) at U. S. C. 21 §§301 97, manufacturers are prohibited from directly marketing a drug for a use other than the FDA approved indication. However, in December 2012, the United States Second Circuit Court found that promotion of off label uses by a company sales representative was considered to be protected speech per the First Amendment. In addition, The Food and Drug Administration Modernization Act of 1997 created an exception to the prohibition of off label marketing, allowing manufacturers to provide medical practitioners with publications on off label uses of a drug, in response to an unsolicited request. In 2004, the federal government and whistleblower David Franklin reached a $430 million settlement in Franklin v. Parke Davis to resolve claims that Warner Lambert engaged in off label promotion of Neurontin in violation of the FDCA and the False Claims Act. At the time, the settlement was one of the largest recoveries against a pharmaceutical company in U. S. history, and the first off label promotion settlement in U. S. history. Litigation around the marketing of ethyl eicosapentaenoic acid (E EPA, branded as "Vascepa") by Amarin Corporation led to a 2015 court decision that has changed the FDA's approach to off label marketing. E EPA was the second fish oil drug to be approved, after omega 3 acid ethyl esters (GlaxoSmithKline's Lovaza which was approved in 2004) and sales were not as robust at Amarin had hoped. The labels for the two drugs were similar, but doctors prescribed Lovaza for people who had triglycerides lower than 500 mg/dL based on some clinical evidence. Amarin wanted to actively market E EPA for that population as well which would have greatly expanded its revenue, and applied to the FDA for permission to do so in 2013, which the FDA denied. In response, in May 2015 Amarin sued the FDA for infringing its First Amendment rights, and in August 2015 a judge ruled that the FDA could not "prohibit the truthful promotion of a drug for unapproved uses because doing so would violate the protection of free speech." The ruling left open the question of what the FDA would allow Amarin to say about E EPA, and in March 2016 the FDA and Amarin agreed that Amarin would submit specific marketing material to the FDA for the FDA to review, and if the parties disagreed on whether the material was truthful, they would seek a judge to mediate.

Регулирование в Соединенном Королевстве

В Соединенном Королевстве врачи могут назначать лекарственные препараты вне инструкции по применению. Согласно рекомендациям Генерального медицинского совета, врач должен быть уверен, что имеется достаточно доказательств или опыта использования лекарственного средства, подтверждающих его безопасность и эффективность. Назначение может быть необходимо, когда нет подходящего зарегистрированного лекарственного препарата для удовлетворения потребностей пациента (или когда назначение является частью утвержденного исследования).

Ветеринарные лекарственные средства

У ветеринарного врача в распоряжении гораздо меньшая фармакопея, чем у врача, лечащего людей. Поэтому лекарственные препараты чаще используются "не по назначению" – как правило, это подразумевает применение лекарства, предназначенного для человека, животному, в то время как для данного вида не существует соответствующего лицензированного препарата. Эта проблема особенно остро стоит в случае с "экзотическими" видами (такими как рептилии и грызуны), где лицензировано очень мало, если вообще есть, лекарственных средств. Кроме того, особенно в Европе, ветеринары, занимающиеся лошадьми, вынуждены часто использовать препараты не по назначению, поскольку лошадь классифицируется как "животное, предназначенное для производства продуктов питания", а многие ветеринарные препараты специально не предназначены для использования у животных, предназначенных для употребления в пищу человеком. Эта практика разрешена Законом об уточнении правил применения лекарственных средств для животных 1994 года (P. L. 103 396). FDA конкретно запрещает внелицензионное использование ряда антибиотиков, противовоспалительных препаратов и гормонов у животных, предназначенных для производства продуктов питания. FDA также строго контролирует использование определенных ветеринарных препаратов, назначенных врачом, при введении их в корм животным, предназначенным для производства продуктов питания.