Введение

Белки, активируемые гормоном эстрогеном

Эстрогенные рецепторы (ЭР) – это группа белков, находящихся внутри клеток. Они являются рецепторами, которые активируются гормоном эстрогеном (17β-эстрадиолом). Существуют два класса ЭР: ядерные эстрогенные рецепторы (ERα и ERβ), которые являются представителями семейства ядерных рецепторов – внутриклеточных рецепторов, и мембранные эстрогенные рецепторы (mER) (GPER (GPR30), ER X и Gq mER), которые преимущественно являются G-белок-связанными рецепторами. В данной статье речь пойдет о первых (ER). После активации эстрогеном, ЭР способен перемещаться в ядро и связываться с ДНК для регуляции активности различных генов (то есть является ДНК-связывающим фактором транскрипции). Однако он также обладает дополнительными функциями, не зависящими от связывания с ДНК. Как гормональные рецепторы для половых стероидов (рецепторы стероидных гормонов), ЭР, андрогенные рецепторы (AR) и прогестеронные рецепторы (PR) играют важную роль в половом созревании и гестации.

Протеомика

Существуют две различные формы эстрогенного рецептора, обычно называемые α и β, каждая из которых кодируется отдельным геном (и , соответственно). Активированные гормонами эстрогенные рецепторы образуют димеры, и поскольку эти две формы коэкспрессируются во многих типах клеток, рецепторы могут образовывать гомодимеры ERα (αα) или ERβ (ββ) или гетеродимеры ERαβ (αβ). Эстрогенные рецепторы альфа и бета демонстрируют значительную общую гомологию последовательностей и оба состоят из пяти доменов, обозначенных A/B – F (перечислены от N-конца к C-концу; номера аминокислотной последовательности относятся к человеческому ER). N-концевой домен A/B способен трансактивировать транскрипцию генов в отсутствие связанного лиганда (например, гормона эстрогена). Хотя этот участок способен активировать транскрипцию генов без лиганда, эта активация слаба и более селективна по сравнению с активацией, обеспечиваемой доменом E. Домен C, также известный как домен связывания ДНК, связывается с эстроген-чувствительными элементами в ДНК. Домен D – это шарнирный участок, соединяющий домены C и E. Домен E содержит полость для связывания лиганда, а также сайты связывания коактиваторов и корепрессорных белков. Домен E в присутствии связанного лиганда способен активировать транскрипцию генов. Функция C-концевого домена F не совсем ясна и варьируется по длине. Вследствие альтернативного сплайсинга РНК известно о существовании нескольких изоформ ER. Было идентифицировано как минимум три изоформы ERα и пять изоформ ERβ. Подтипы рецепторов изоформ ERβ могут трансактивировать транскрипцию только при образовании гетеродимера с функциональным рецептором ERβ1 массой 59 кДа. Рецептор ERβ3 был обнаружен в высоких концентрациях в яичках. Две другие изоформы ERα имеют массу 36 и 46 кДа. Рецептор ERγ описан только у рыб, но не у человека.

Генетика

У людей две формы эстрогенового рецептора кодируются разными генами, расположенными на шестой и четырнадцатой хромосомах (6q25.1 и 14q23.2) соответственно.

Агонисты

Эндогенные эстрогены (например, эстрадиол, эстрон, эстриол, эстетрол)
Натуральные эстрогены (например, конъюгированные эстрогены)
Синтетические эстрогены (например, этинилэстрадиол, диэтилстильбестрол)

Смешанный (агонист и антагонист)

Фитоэстрогены (например, куместрол, дайдзеин, генистеин, мироэстрол)
Селективные модуляторы рецепторов эстрогена (например, тамоксифен, кломифен, ралоксифен)

Антагонисты

Антиэстрогены (например, фулвестрант, ICI 164384, этамокситрифетол)

Трансдукция сигнала

Поскольку эстроген — это стероидный гормон, он способен проникать через фосфолипидные мембраны клетки, поэтому рецепторам не требуется быть связанными с мембраной для взаимодействия с эстрогеном.

Геном

При отсутствии гормона рецепторы эстрогена преимущественно локализуются в цитозоле. Связывание гормона с рецептором запускает ряд событий, начиная с миграции рецептора из цитозоля в ядро, димеризации рецептора и последующего связывания димера рецептора со специфическими последовательностями ДНК, известными как гормональные элементы ответа. Комплекс ДНК/рецептор затем рекрутирует другие белки, ответственные за транскрипцию нижележащей ДНК в мРНК и, в конечном итоге, в белок, что приводит к изменению функции клетки. Эстрогеновые рецепторы также обнаруживаются в ядре клетки, и оба подтипа эстрогеновых рецепторов имеют домен связывания ДНК и могут функционировать как факторы транскрипции, регулируя продукцию белков. Рецептор также взаимодействует с активаторным белком 1 и Sp 1 для стимуляции транскрипции посредством нескольких коактиваторов, таких как PELP 1. Прямая ацетилирование эстрогенового рецептора альфа в лизиновых остатках шарнирной области p300 регулирует трансактивацию и гормональную чувствительность.

Негеномные

Некоторые рецепторы эстрогена ассоциируются с клеточной мембраной и могут быть быстро активированы при воздействии эстрогена на клетки. Кроме того, часть ER может ассоциироваться с клеточными мембранами посредством связывания с кавеолином 1 и образовывать комплексы с G-белками, стриатином, рецепторными тирозинкиназами (например, EGFR и IGF-1) и нерецепторными тирозинкиназами (например, Src). Через рецепторные тирозинкиназы сигналы передаются в ядро по митоген-активированному протеинкиназному (MAPK/ERK) и фосфоинозитид-3-киназному (PI3K/AKT) путям. Гликогенсинтаза киназа 3 (GSK) 3β ингибирует транскрипцию ядерного ER, ингибируя фосфорилирование серина 118 ядерного ERα. Фосфорилирование GSK 3β снимает его ингибирующее действие, что может быть достигнуто посредством PI3K/AKT и MAPK/ERK путей, через rsk. Показано, что 17β-эстрадиол активирует G-белок-связанный рецептор GPR30. Однако субклеточная локализация и роль этого рецептора до сих пор остаются предметом дискуссий.

Рак

Рецепторы эстрогена сверхэкспрессируются примерно в 70% случаев рака молочной железы, что обозначается как "ER-положительный", и их наличие в таких тканях можно продемонстрировать с помощью иммуногистохимии. Для объяснения того, почему это вызывает опухолеобразование, предложено две гипотезы, и имеющиеся данные свидетельствуют о том, что оба механизма вносят вклад: во-первых, связывание эстрогена с ER стимулирует пролиферацию клеток молочной железы, что приводит к увеличению клеточного деления и репликации ДНК, и, как следствие, к мутациям. Во-вторых, метаболизм эстрогенов производит генотоксичные продукты распада. Результатом обоих процессов является нарушение клеточного цикла, апоптоз и репарация ДНК, что повышает вероятность формирования опухоли. ERα достоверно связан с более дифференцированными опухолями, в то время как данные о вовлеченности ERβ остаются противоречивыми. Идентифицированы различные варианты гена ESR1 (с однонуклеотидными полиморфизмами), которые ассоциированы с различным риском развития рака молочной железы. Эндокринная терапия рака молочной железы включает селективные модуляторы рецепторов эстрогена (SERM), такие как тамоксифен, действующие как антагонисты ER в ткани молочной железы, или ингибиторы ароматазы, такие как анастрозол. Статус ER используется для определения чувствительности поражений рака молочной железы к тамоксифену и ингибиторам ароматазы. Другой SERM, ралоксифен, применялся в качестве профилактической химиотерапии для женщин с высоким риском развития рака молочной железы. Другой химиотерапевтический антиэстроген, ICI 182,780 (Faslodex), который действует как полный антагонист, также стимулирует деградацию рецептора эстрогена. Однако, развитие первичной резистентности к эндокринной терапии снижает эффективность применения конкурентных ингибиторов, таких как тамоксифен. Лишение гормонов с помощью ингибиторов ароматазы также оказывается неэффективным. Массивно-параллельное секвенирование генома выявило частое наличие точечных мутаций в ESR1, которые являются драйверами резистентности и способствуют переходу ERα в агонистическую конформацию без связанного лиганда. Такая конститутивная, эстроген-независимая активность обусловлена специфическими мутациями, такими как D538G или Y537S/C/N, в лигандосвязывающем домене ESR1 и стимулирует пролиферацию клеток и прогрессирование опухоли без гормональной стимуляции.

Менопауза

Метаболические эффекты эстрогена у женщин в постменопаузе связаны с генетическим полиморфизмом бета-рецептора эстрогена (ERβ).

Старение

Исследования на мышах-самках показали, что альфа-рецептор эстрогена снижается в преоптическом гипоталамусе с возрастом. Самки мышей, которым на протяжении большей части жизни давали диету с ограниченной калорийностью, поддерживали более высокий уровень ERα в преоптическом гипоталамусе, чем их сородичи, не получавшие такой диеты. Ожирение также наблюдалось у самок мышей с дефицитом эстрогена, у которых отсутствовал рецептор фолликулостимулирующего гормона. Влияние низкого уровня эстрогена на увеличение веса и развитие ожирения было связано с альфа-рецептором эстрогена.

SERM для других целей обработки

СЭРМ также изучаются для лечения миомы матки и эндометриоза.

Синдром нечувствительности к эстрогенам

Синдром нечувствительности к эстрогенам – редкое интерсексуальное состояние, о котором известно всего 5 случаев, при котором рецепторы эстрогена не функционируют. Фенотип проявляется выраженной маскулинизацией. В отличие от синдрома нечувствительности к андрогенам, СНЭ не приводит к смене фенотипического пола. Это крайне редкое заболевание, аналогичное СНА и некоторым формам гиперплазии надпочечников. Причина, по которой СНА встречается часто, а СНЭ – исключительно редко, заключается в том, что XX СНА не вызывает бесплодия и, следовательно, может передаваться по материнской линии, в то время как СНЭ всегда приводит к бесплодию вне зависимости от кариотипа. В СНЭ также наблюдается петля отрицательной обратной связи в эндокринной системе, при которой половые железы производят значительно повышенные уровни эстрогена у людей с СНЭ (119–272 пг/мл XY и 750–3500 пг/мл XX, см. средние значения), однако феминизирующего эффекта не возникает.

Открытие

Эстрогенные рецепторы были впервые идентифицированы Элвудом В. Дженсеном в Чикагском университете в 1958 году, за что Дженсен был удостоен премии Ласкера. Ген второго эстрогенного рецептора (ERβ) был идентифицирован в 1996 году Kuiper и соавторами в предстательной железе и яичнике крысы с использованием вырожденных праймеров ERalpha.