Введение

Прогестерон, также называемый прогестагеном, гестагеном или гестогеном, – это тип лекарственного средства, оказывающего эффекты, сходные с эффектами естественного женского полового гормона прогестерона в организме. Прогестин – это синтетический прогестаген. Прогестогены являются агонистами рецепторов прогестерона (PR) и вызывают прогестагенное или прогестационное действие. Они обладают функциональным антиэстрогенным действием в определенных тканях, таких как эндометрий, что обуславливает их применение в гормональной терапии при менопаузе. Более мощные прогестины, такие как норетистерон, были разработаны и начали использоваться для контрацепции в 1950-х годах. Эти прогестины можно классифицировать на различные классы и поколения. Прогестогены реализуют свои контрацептивные эффекты посредством множества механизмов, включая предотвращение овуляции благодаря их антигонадотропному действию; утолщение цервикальной слизи, делая шейку матки практически непроницаемой для сперматозоидов; предотвращение активации сперматозоидов из-за изменений в цервикальной жидкости, что делает их неспособными к проникновению в яйцеклетку; и атрофические изменения в эндометрии, делая его непригодным для имплантации. Они также могут снижать подвижность маточных труб и функцию ресничек.

Менструальные нарушения

Прогестагены применяются для лечения менструальных расстройств, таких как вторичная аменорея и дисфункциональные маточные кровотечения. Тест с прогестагеном или тест с отменой прогестагена используется для диагностики аменореи. Однако, благодаря возможности измерения уровня эстрогена, он в настоящее время используется редко.

Расстройства матки

Прогестогены используются в профилактике и лечении заболеваний матки, таких как гиперплазия эндометрия, эндометриоз, миома матки и гипоплазия матки.

Заболевания молочной железы

Прогестагены используются для лечения доброкачественных заболеваний молочной железы. Они не только уменьшают боль в груди, но и снижают пролиферацию клеток молочной железы, уменьшают размер железистой ткани и устраняют узловатость. Прогестагены применяются при лечении гипоплазии молочной железы и недостаточности лактации, поскольку они стимулируют лобулоальвеолярное развитие молочных желез, необходимое для лактации и грудного вскармливания.

Расширенная простата

Прогестогены используются в высоких дозах для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ). Они действуют, подавляя выработку тестостерона в половых железах и, следовательно, уровень тестостерона в крови. Андрогены, такие как тестостерон, стимулируют рост предстательной железы.

Рак эндометрия

Впервые эффективность прогестогенов в высоких дозах при лечении гиперплазии эндометрия и рака эндометрия была установлена в 1959 году. Впоследствии высокие дозы гестонорона капроата, гидроксипрогестерона капроата, медроксипрогестерона ацетата и мегестрола ацетата были одобрены для лечения рака эндометрия.

Рак молочной железы

Прогестогены, такие как мегестролацетат и медроксипрогестеронацетат, эффективны в высоких дозах при лечении распространенного рака молочной железы у женщин в постменопаузе. Они широко изучались в качестве терапии второй линии для данного показания. К ним относятся ципротерона ацетат, хлормадинона ацетат и мегестрола ацетат. Некоторые прогестогены используются для поддержания беременности, включая прогестерон, гидроксипрогестерон капроат, дидрогестерон и аллилестренол. Их применение для лечения рецидивирующих потерь беременности и профилактики преждевременных родов у беременных женщин с анамнезом хотя бы одного спонтанного преждевременного родоразрешения вызывает вопросы. Механизм действия этих двух препаратов, связанных с изменением аппетита, неизвестен и, возможно, не связан с их прогестогенной активностью. Очень высокие дозы других прогестогенов, таких как ципротерона ацетат, оказывают минимальное или не оказывают никакого влияния на аппетит и вес.

Противопоказания

Противопоказаниями к применению прогестогенов могут быть, в частности, рак молочной железы и отягощенный анамнез по венозной тромбоэмболии.

Побочные эффекты

Прогестагены имеют относительно мало побочных эффектов при типичных дозировках. Побочные эффекты прогестагенов могут включать усталость, дисфорию, депрессию, перепады настроения, нарушения менструального цикла, гипоменорею, отёки, сухость влагалища, атрофию влагалища, головные боли, тошноту, болезненность молочных желез, снижение либидо. По состоянию на 2019 год нет убедительных доказательств негативного влияния гормональной контрацепции, включая препараты, содержащие только прогестаген, и комбинированные препараты, на настроение в общей популяции. Благоприятные эффекты гормональной контрацепции, такие как уменьшение менструальной боли и кровотечений, могут положительно влиять на настроение. Оценивались такие прогестины, как ацетат медроксипрогестерона депо, контрацептивные имплантаты и внутриматочные системы, содержащие левоноргестрел, и противозачаточные таблетки, содержащие только прогестаген. Настроение при приеме противозачаточных таблеток может быть лучше при использовании монофазных и непрерывных схем, чем при трехфазных и циклических. Комбинированные противозачаточные таблетки, содержащие дроспиренон, одобрены для лечения ПМДД и могут быть особенно полезны благодаря антиминералокортикоидной активности дроспиренона. Исследования влияния гормональной контрацепции на настроение у женщин с уже имеющимися расстройствами настроения или синдромом поликистозных яичников ограничены и дают противоречивые результаты. Систематический обзор 2016 года, основанный на ограниченных данных 6 исследований, показал, что гормональная контрацепция, включая комбинированные противозачаточные таблетки, ацетат медроксипрогестерона депо и внутриматочные системы, содержащие левоноргестрел, не связана с ухудшением результатов по сравнению с отсутствием контрацепции у женщин с депрессивными или биполярными расстройствами. Обзор Кокрана 2008 года выявил повышенную вероятность послеродовой депрессии у женщин, которым вводили норетистерон энантат в качестве инъекционной формы контрацепции, содержащей только прогестаген, и рекомендовал соблюдать осторожность при использовании контрацепции, содержащей только прогестаген, в послеродовом периоде. Исследования указывают на склонность к негативному восприятию эмоций и повышенной реактивности на них при использовании гормональной контрацепции. В то же время, исследований комбинированной терапии эстрогенами и прогестагенами при депрессивных симптомах у женщин в период менопаузы недостаточно, и их результаты неубедительны. В то время как другие исследователи утверждают, что прогестагены не оказывают негативного влияния на настроение. Прогестерон отличается от прогестинов по механизму действия на мозг и может оказывать иное влияние на настроение.

Сексуальная функция

У большинства женщин сексуальное желание не изменяется или повышается на фоне приема комбинированных оральных контрацептивов. Это происходит, несмотря на увеличение уровня глобулина, связывающего половые гормоны (SHBG), и снижение общего и свободного тестостерона. Однако данные исследований противоречивы, и требуются дальнейшие исследования.

Кровяные сгустки

Венозная тромбоэмболия (ВТЭ) включает в себя глубокий венозный тромбоз (ГВТ) и тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА). ГВТ – это образование тромба в глубокой вене, чаще всего в ногах, а ТЭЛА возникает, когда тромб отрывается и закупоривает артерию в легких. В результате они повышают риск ВТЭ, особенно во время беременности, когда уровни эстрогена и прогестерона очень высоки, а также в послеродовом периоде. Физиологические уровни эстрогена и/или прогестерона также могут влиять на риск ВТЭ: поздняя менопауза (≥55 лет) связана с более высоким риском, чем ранняя менопауза (≤45 лет).

Монотерапия прогестогеном

Прогестагены, используемые самостоятельно в типичных клинических дозах, например, в прогестаген-содержащих контрацептивах, не влияют на свертываемость крови. Исключением является медиксопрогестероновый ацетат в качестве инъекционного контрацептива, содержащего только прогестагены, который связан с 2–4-кратным увеличением риска развития ВТЭ по сравнению с другими прогестагенами и отсутствием использования. Очень высокие дозы терапии прогестагенами, включая медиксопрогестероновый ацетат, мегестрола ацетат и ципротерона ацетат, связаны с активацией коагуляции и дозозависимым увеличением риска ВТЭ. В исследованиях, посвященных конкретно высоким дозам ципротерона ацетата, увеличение риска ВТЭ варьировалось от 3 до 5 раз. Однако соответствующие группы пациентов, а именно пожилые люди с онкологическими заболеваниями, уже предрасположены к ВТЭ, что значительно усиливает риск.

Эстрогено- прогестогенотерапия

В отличие от контрацепции, основанной только на прогестине, добавление прогестинов к пероральной терапии эстрогенами, включая комбинированные противозачаточные таблетки и менопаузальную гормональную терапию, связано с более высоким риском развития ВТЭ, чем при пероральной терапии только эстрогенами. Риск развития ВТЭ увеличивается примерно в 2 раза или менее при использовании таких схем в менопаузальной гормональной терапии и в 2–4 раза при использовании комбинированных противозачаточных таблеток, содержащих этинилэстрадиол, по сравнению с отсутствием терапии. В отличие от трансдермального эстрадиола, риск ВТЭ не снижается при использовании вагинальных колец и пластырей, содержащих этинилэстрадиол, по сравнению с комбинированными противозачаточными таблетками с этинилэстрадиолом. Однако, хотя это было установлено в ретроспективных когортных и исследованиях типа «случай-контроль», в проспективных когортных и исследованиях типа «случай-контроль» повышенного риска ВТЭ не наблюдалось. Тип прогестина в комбинированной менопаузальной гормональной терапии также может модулировать риск ВТЭ. Пероральные эстрогены в сочетании с дидрогестероном, по-видимому, имеют более низкий риск ВТЭ по сравнению с включением других прогестинов. Пожилой возраст, избыточный вес, низкая физическая активность и курение связаны с повышенным риском развития ВТЭ при пероральной терапии эстрогенами и прогестинами. У женщин с тромбофилией риск развития ВТЭ при терапии эстрогенами и прогестинами значительно выше, чем у женщин без тромбофилии. Комбинированные противозачаточные таблетки, содержащие различные прогестины, приводят к увеличению уровня СХГГ в 1,5–2 раза при левоноргестреле, в 2,5–4 раза при десогестреле и гестодене, в 3,5–4 раза при дроспиреноне и диеногесте и в 4–5 раз при ципротерона ацетате. Напротив, увеличение уровня СХГГ значительно ниже при эстрадиоле, особенно при парентеральном применении. Комбинированные противозачаточные таблетки, содержащие эстрадиол, такие как валериат эстрадиола/диеногест и эстрадиол/номегестрола ацетат, а также высокодозная парентеральная терапия полиэстрадиолфосфатом, показали увеличение уровня СХГГ примерно в 1,5 раза, и дозы ципротерона ацетата были снижены.

Сердечно-сосудистые заболевания

Прогестагены могут влиять на риск сердечно-сосудистых заболеваний у женщин. Однако прогестагены обладают различной активностью и могут различаться по степени сердечно-сосудистого риска. Кокрейновский обзор 2015 года предоставил убедительные доказательства того, что лечение женщин в постменопаузе гормональной терапией с целью профилактики сердечно-сосудистых заболеваний оказывало незначительное или отсутствующее влияние и повышало риск инсульта и венозных тромбоэмболических осложнений. Считается, что андрогенные прогестины, такие как медроксипрогестерона ацетат и норетистерон, могут ослаблять положительное воздействие эстрогенов на биомаркеры сердечно-сосудистого здоровья (например, благоприятные изменения липидного профиля). Однако эти данные неоднозначны и вызывают споры.

Нейростероидная активность

Прогестерон проявляет нейростероидную активность посредством метаболизма в аллопрегнанолон и прегнанолон – мощные положительные аллостерические модуляторы ГАМК-рецептора.

Прочая деятельность

Было обнаружено, что некоторые прогестины стимулируют пролиферацию клеток рака молочной железы MCF 7 in vitro, причем это действие не зависит от классических PR, а опосредовано через компонент мембраны рецептора прогестерона 1 (PGRMC1). Норетистерон, дезогестрел, левоноргестрел и дроспиренон оказывают сильное стимулирующее действие на пролиферацию, а ацетат медроксипрогестерона, диеногест и дидрогестерон – слабое. В то время как прогестерон, ацетат номегестрола и ацетат хлормадинона не оказывают влияния на пролиферацию в данном тесте. Неизвестно, могут ли эти данные объяснить различия в рисках развития рака молочной железы, наблюдаемые в клинических исследованиях при применении прогестерона, дидрогестерона и других прогестинов, таких как ацетат медроксипрогестерона и норетистерон.

Фармакокинетика

Пероральный прогестерон обладает очень низкой биодоступностью и эффективностью. Микронизация и растворение в масляных капсулах, представляющая собой лекарственную форму, известную как пероральный микронизированный прогестерон (OMP), увеличивает биодоступность прогестерона в несколько раз. Однако биодоступность перорального микронизированного прогестерона всё равно остаётся очень низкой – менее 2,4%. Прогестерон также имеет очень короткий период полувыведения в кровообращении, не превышающий 1,5 часа. В связи со слабой пероральной активностью прогестерона и его непродолжительным действием при внутримышечном введении, вместо него были разработаны прогестины для перорального применения и парентерального введения. Перорально активные прогестины обладают высокой биодоступностью по сравнению с пероральным микронизированным прогестероном.

Химия

Все существующие в настоящее время прогестогены имеют стероидную химическую структуру. Примерами прогестинов каждой из этих подгрупп являются этистерон, норетистерон и левоноргестрел соответственно. Более мощный перорально активный прогестин, норетистерон (норетиндрон, 19-нор-17α-этинилтестостерон), C19-нор аналог этистерона, синтезированный в 1951 году Карлом Джерасси, Луисом Мирамонтесом и Джорджем Розенкранцем в компании Syntex в Мехико, был выпущен на рынок компанией Parke Davis в США в 1957 году под названием Норлутин и использовался в качестве прогестина в некоторых из первых пероральных контрацептивов (Орто-Новум, Норинил и др.) в начале 1960-х годов. Норетинодрел, изомер норетистерона, был синтезирован в 1952 году Фрэнком Б. Колтоном в компании Searle в Скоки, штат Иллинойс, и использовался в качестве прогестина в препарате Enovid, который был выпущен на рынок в США в 1957 году и одобрен как первый пероральный контрацептив в 1960 году.

Поколения

Прогестины, используемые в контрацепции, иногда группируют, несколько произвольно и непоследовательно, по поколениям. Одно из представленных делений поколений выглядит следующим образом:

Первое поколение: одобрены для продажи до 1973 года. Примеры: норетинодрел, норетистерон (норэтиндрон), линестренол, левоноргестрел. Второе поколение: одобрены для продажи в период с 1973 по 1989 год. Примеры: десогестрел, ацетат номегестрола, норгестимат. Третье поколение: одобрены для продажи в период с 1990 по 2000 год. Примеры: диеногест, этоногестрел. Четвертое поколение: одобрены для продажи после 2000 года. Примеры: дроспиренон, норелгестромин, сегестероновый ацетат.

В качестве альтернативы, экстраны, такие как норетинодрел и норетистерон, относят к первому поколению, а гонаны, такие как норгестрел и левоноргестрел – ко второму. Менее андрогенные гонаны, такие как десогестрел, норгестимат и гестоден, классифицируют как третье поколение, а более новые прогестины, например, дроспиренон – как четвертое. Существует также классификация, согласно которой выделяют только прогестины первого и второго поколений.

Классификация прогестинов по поколениям подвергается критике, и высказываются предложения об отказе от данной схемы классификации.

Доступность

Прогестагены широко доступны по всему миру в различных формах. Они входят в состав всех противозачаточных таблеток.

Этимология

Прогестагены, также называемые прогестагенами или гестагенами, – это соединения, которые действуют как агонисты рецепторов прогестерона. К ним относятся прегнаны – ацетат медироксипрогестерона, ацетат мегестрола и ацетат ципротерона, норпрегнан – ацетат сегестерона, и эстраны – ацетат норэтистерона, энантат норэтистерона, левоноргестрел, бутаноат левоноргестрела, дезогестрел и этоногестрел. Андрогены, используемые в комбинации с этими прогестинами, включают тестостерон, эфиры тестостерона, андростанолон (дигидротестостерон) и эфиры нандролона. Дозы прогестинов, применяемые в мужской гормональной контрацепции, составляют от 5 до 12 раз превышающие дозы, используемые в женской гормональной контрацепции.