Хинное дерево: источник хинина и история рода Cinchona

Введение

Род растений, источник хинина

Цинхона (произносится /s//ɪ//ŋ/'/k//oʊ//n//ə/ или /s//ɪ//n/'/ch//oʊ//n//ə/) – род цветущих растений семейства Rubiaceae, включающий по меньшей мере 23 вида деревьев и кустарников. Все они произрастают в тропических лесах Анд в западной части Южной Америки. Сообщается, что некоторые виды натурализовались в Центральной Америке, на Ямайке, во Французской Полинезии, на Сулавеси, на острове Святой Елены в Южной Атлантике и в Сан-Томе и Принсипи у побережья тропической Африки, а другие выращиваются в Индии и на Яве, где образуют гибриды. Цинхона исторически ценилась за свои лекарственные свойства, поскольку кора нескольких видов содержит хинин и другие алкалоиды. Это были единственные эффективные средства против малярии в период расцвета европейского колониализма, что придавало им большое экономическое и политическое значение. Деревья этого рода также известны как «деревья от лихорадки» из-за их противомалярийных свойств. Искусственный синтез хинина в 1944 году, рост устойчивых к лекарствам форм малярии и появление альтернативных методов лечения в конечном итоге привели к снижению экономического интереса к выращиванию цинхоны. Алкалоиды цинхоны демонстрируют перспективность в лечении малярии, вызванной Plasmodium falciparum, у которой развилась устойчивость к синтетическим препаратам. Растения цинхоны по-прежнему почитаются за их историческое наследие; национальное дерево Перу принадлежит к роду Cinchona.

Этимология и распространенные названия

Карл Линней назвал род в 1742 году, основываясь на утверждении, что растение вылечило жену графа Чинчона, испанского вице-короля в Лиме, в 1630-х годах, хотя достоверность этой истории вызывает сомнения. Линней использовал итальянское написание Cinchona, но название Chinchón (произносится [tʃinˈtʃon] на испанском языке) побудило Клементса Маркхема и других предложить исправить написание на Chinchona, а некоторые предпочитают произношение /tʃɪnˈtʃoʊnə/ для общепринятого названия растения. Традиционная медицина Южной Америки использует кору и порошок иезуитов, происхождение которых связано с родом Цинхона.

Описание

Цинхоны относятся к семейству рубиацевых и представляют собой крупные кустарники или небольшие деревья с вечнозелёной листвой, достигающие определенной высоты. Листья супротивные, от округлых до ланцетовидных, длиной 10–40 см. Цветки белые, розовые или красные, собранные в конечные метелки. Плод – небольшая капсула, содержащая многочисленные семена. Характерным признаком рода является наличие слегка опушённых долей венчика. Племя Cinchoneae включает роды Cinchonopsis, Jossia, Ladenbergia, Remijia, Stilpnophyllum и Ciliosemina. В Южной Америке естественные популяции видов Cinchona имеют географически обособленное распространение. В XIX веке английская и голландская Ост-Индские компании интродуцировали несколько видов для культивирования в одних и тех же регионах Индии и Явы, что привело к образованию гибридов. Линней описал род, основываясь на виде Cinchona officinalis, который встречается лишь в небольшом районе Эквадора и не имеет большого медицинского значения. Позднее в роде было описано и названо около 300 видов, однако пересмотр рода в 1998 году выявил только 23 отдельных вида.

Ранние ссылки

Фебрифугирующие свойства коры деревьев, которые впоследствии были отнесены к роду Cinchona, использовались многими культурами Южной Америки до установления европейского контакта. Иезуиты сыграли ключевую роль в распространении лекарственных средств из Нового Света. Традиционное повествование, связывающее виды Cinchona с лечением малярии, впервые было зафиксировано итальянским врачом Себастьяно Бадо в 1663 году. В нем рассказывается о жене Луиса Херонимо де Кабреры, 4-го графа Чинчона и вице-короля Перу, которая заболела в Лиме третичной лихорадкой. Испанский губернатор посоветовал традиционное средство, которое привело к чудесному и быстрому выздоровлению. После этого графиня, как утверждается, заказала большое количество коры и перевезла ее в Европу. Бадо заявил, что получил эту информацию от итальянца по имени Антониус Боллус, который был торговцем в Перу. Клементс Маркхэм идентифицировал графиню как Ану де Озорио, однако Хаггис показал, что это неверно. Ана де Озорио вышла замуж за графа Чинчона в августе 1621 года и умерла в 1625 году, за несколько лет до назначения графа вице-королем Перу в 1628 году. Его вторая жена, Франсиска Энрикес де Рибера, сопровождала его в Перу. Хаггис исследовал дневники графа и не обнаружил упоминаний о том, что графиня страдала от лихорадки, хотя сам граф перенес множество приступов малярии. В связи с этим и многочисленными другими расхождениями, история Бадо в целом была отвергнута как не более чем легенда. Кора Quina была упомянута Фраем Антонио де Ла Каланча в 1638 году как происходящая из дерева в Лохе (Loxa). Он отметил, что порошок коры весом около двух монет бросали в воду и пили для лечения лихорадки и "третичных" лихорадок. Иезуитский священник Бернабе Кобо (1582–1657) также писал о "лихорадочном дереве" в 1653 году. Легенда была популяризирована в английской литературе Маркхемом, а в 1874 году он опубликовал "обращение за правильное написание рода Cinchona". Испанский врач и ботаник Николас Монардес писал в 1574 году о порошке коры из Нового Света, используемом в Испании, а другой врач, Хуан Фрагосо, в 1600 году писал о порошке коры неизвестного дерева, который использовался для лечения различных недугов. Оба автора описывают деревья, не приносящие плодов и имеющие листья в форме сердца; предполагалось, что они имели в виду виды Cinchona. Название quina quina или quinquina было предложено как старое европейское название Cinchona, основанное на местном названии, используемом народом кечуа. Итальянские источники писали quina как "cina", что приводило к путанице с Smilax из Китая. Хаггис утверждал, что quina и "кора иезуитов" на самом деле относились к Myroxylon peruiferum, или перуанскому бальзаму, который был важным товаром в испанской торговле в 1500-х годах. Со временем кору Myroxylon могли подмешивать с похожей корой, которая теперь известна как Cinchona. Постепенно примесь стала основным продуктом, ключевым терапевтическим ингредиентом, используемым в терапии малярии. Кора была включена в Лондонскую фармакопею в 1677 году под названием Cortex Peruanus.

The febrifugal properties of bark from trees now known to be in the genus Cinchona were used by many South American cultures prior to European contact, Jesuits played a key role in the transfer of remedies from the New World. The traditional story connecting Cinchona species with malaria treatment was first recorded by Italian physician Sebastiano Bado in 1663. It tells of the wife of Luis Jerónimo de Cabrera, 4th Count of Chinchón and Viceroy of Peru, who fell ill in Lima with a tertian fever. A Spanish governor advised a traditional remedy, which resulted in a miraculous and rapid cure. The countess then supposedly ordered a large quantity of the bark and took it back to Europe. Bado claimed to have received this information from an Italian named Antonius Bollus, who was a merchant in Peru. Clements Markham identified the countess as Ana de Osorio, but this was shown to be incorrect by Haggis. Ana de Osorio married the Count of Chinchón in August 1621 and died in 1625, several years before the count was appointed viceroy of Peru in 1628. His second wife, Francisca Henriques de Ribera, accompanied him to Peru. Haggis further examined the count's diaries and found no mention of the countess suffering from fever, although the count himself had many malarial attacks. Because of these and numerous other discrepancies, Bado's story has been generally rejected as little more than a legend. Quina bark was mentioned by Fray Antonio de La Calancha in 1638 as coming from a tree in Loja (Loxa). He noted that bark powder weighing about two coins was cast into water and drunk to cure fevers and "tertians". Jesuit Father Bernabé Cobo (1582–1657) also wrote on the "fever tree" in 1653. The legend was popularized in English literature by Markham, and in 1874, he also published a "plea for the correct spelling of the genus Chinchona". Spanish physician and botanist Nicolás Monardes wrote of a New World bark powder used in Spain in 1574, and another physician, Juan Fragoso, wrote of bark powder from an unknown tree in 1600 that was used for treating various ills. Both identify the sources as trees that do not bear fruit and have heart shaped leaves; they were suggested to have been referring to Cinchona species. The name quina quina or quinquina was suggested as an old name for Cinchona used in Europe and based on the native name used by the Quechua people. Italian sources spelt quina as "cina", which was a source of confusion with Smilax from China. Haggis argued that qina and Jesuit's bark actually referred to Myroxylon peruiferum, or Peruvian balsam, and that this was an item of importance in Spanish trade in the 1500s. Over time, the bark of Myroxylon may have been adulterated with the similar looking bark of what is now known as Cinchona. Gradually, the adulterant became the main product that was the key therapeutic ingredient used in malarial therapy. The bark was included as Cortex Peruanus in the London Pharmacopoeia in 1677.

Экономическое значение

"Хинное дерево" было наконец тщательно описано астрономом Шарлем Мари де ла Кондамином, посетившим Кито в 1735 году с целью измерения дуги меридиана. Однако описанный им вид, Cinchona officinalis, оказался малоценным с терапевтической точки зрения. Первыми живыми растениями, появившимися в Европе, были растения C. calisaya, выращенные в Jardin des Plantes из семян, собранных Хью Алгерноном Уэдделлом в Боливии в 1846 году. Хосе Селестино Мутис, врач вице-короля Новой Гранады Педро Мессиа де ла Серда, собирал информацию о хинном дереве в Колумбии с 1760 года и написал рукопись "El Arcano de la Quina" (1793 год) с иллюстрациями. Он предложил организовать испанскую экспедицию для поиска растений, представляющих коммерческую ценность, которая была одобрена в 1783 году и продолжена после его смерти в 1808 году его племянником Синфорозо Мутисом. С ростом спроса на кору деревья в лесах стали уничтожаться. Чтобы сохранить монополию на кору хинного дерева, Перу и соседние страны в начале XIX века начали запрещать экспорт семян и саженцев хинного дерева. Колониальные европейские державы в конечном итоге рассматривали возможность выращивания этого растения в других тропических регионах. Французская миссия 1743 года, членом которой был де ла Кондамин, потеряла свои растения хинного дерева, когда волна смыла их с корабля. Голландцы отправили Юстуса Хаскарла, который привез растения, которые затем культивировались на Яве с 1854 года. Английский исследователь Клементс Маркхэм отправился собирать растения, которые были интродуцированы на Шри-Ланку и в Нилгири на юге Индии в 1860 году. Основными интродуцированными видами были C. succirubra, или краснокорая хинная, (ныне C. pubescens), поскольку ее сок краснел при контакте с воздухом, и Cinchona calisaya. Алкалоиды хинин и цинхонин были выделены Пьером-Жозефом Пеллетье и Жозефом Биэнеме Кавенту в 1820 году. Позже были идентифицированы еще два ключевых алкалоида – хинидин и цинхонидин, и стало обычной практикой в хинологии изучать содержание этих компонентов при анализах. Выход хинина из культивируемых деревьев был низким, и потребовалось время для разработки устойчивых методов извлечения коры. Тем временем Чарльз Леджер и его местный помощник Мануэль Инкра Мамани собрали еще один вид из Боливии. Мамани был схвачен и избит боливийскими чиновниками, что привело к его смерти, но Леджер получил семена высокого качества. Эти семена были предложены британцам, которые не проявили интереса, в результате чего остальные были проданы голландцам. Голландцы оценили их ценность и увеличили запасы. Позднее названный Cinchona ledgeriana вид давал от 8 до 13% хинина в коре, выращенной в голландской Индонезии, что эффективно превзошло производство в Британской Индии. Только позже англичане осознали ценность этого растения и попытались получить семена C. ledgeriana у голландцев. Франческо Торти использовал реакцию лихорадки на лечение хинным деревом в качестве системы классификации лихорадок или средства диагностики. Его использование в эффективном лечении малярии положило конец лечению кровопусканием и устоявшимся представлениям о гуморах Галена. Клементс Маркхэм был посвящен в рыцари за его роль в создании видов Cinchona в Индонезии. Хаскарл был удостоен рыцарского звания голландским орденом Льва.

The "fever tree" was finally described carefully by astronomer Charles Marie de la Condamine, who visited Quito in 1735 on a quest to measure an arc of the meridian. The species he described, Cinchona officinalis, however, was found to be of little therapeutic value. The first living plants seen in Europe were C. calisaya plants grown at the Jardin des Plantes from seeds collected by Hugh Algernon Weddell from Bolivia in 1846. José Celestino Mutis, physician to the Viceroy of Nueva Granada, Pedro Messia de la Cerda, gathered information on cinchona in Colombia from 1760 and wrote a manuscript, El Arcano de la Quina (1793), with illustrations. He proposed a Spanish expedition to search for plants of commercial value, which was approved in 1783 and was continued after his death in 1808 by his nephew Sinforoso Mutis. As demand for the bark increased, the trees in the forests began to be destroyed. To maintain their monopoly on cinchona bark, Peru and surrounding countries began outlawing the export of cinchona seeds and saplings beginning in the early 19th century. The colonial European powers eventually considered growing the plant in other parts of the tropics. The French mission of 1743, of which de la Condamine was a member, lost their cinchona plants when a wave took them off their ship. The Dutch sent Justus Hasskarl, who brought plants that were then cultivated in Java from 1854. English explorer Clements Markham went to collect plants that were introduced in Sri Lanka and the Nilgiris of southern India in 1860. The main species introduced were C. succirubra, or red bark, (now C. pubescens) as its sap turned red on contact with air, and Cinchona calisaya. The alkaloids quinine and cinchonine were extracted by Pierre Joseph Pelletier and Joseph Bienaimé Caventou in 1820. Two more key alkaloids, quinidine and cinchonidine, were later identified and it became a routine in quinology to examine the contents of these components in assays. The yields of quinine in the cultivated trees were low and time was needed to develop sustainable methods to extract bark. In the meantime, Charles Ledger and his native assistant Manuel Incra Mamani collected another species from Bolivia. Mamani was caught and beaten by Bolivian officials, leading to his death, but Ledger obtained seeds of high quality. These seeds were offered to the British, who were uninterested, leading to the rest being sold to the Dutch. The Dutch saw their value and multiplied the stock. The species later named Cinchona ledgeriana yielded 8 to 13% quinine in bark grown in Dutch Indonesia, which effectively outcompeted the British Indian production. Only later did the English see the value and sought to obtain the seeds of C. ledgeriana from the Dutch. Francesco Torti used the response of fevers to treatment with Cinchona as a system of classification of fevers or a means for diagnosis. Its use in the effective treatment of malaria brought an end to treatment by bloodletting and long held ideas of humorism from Galen. Clements Markham was knighted for his role in establishing Cinchona species in Indonesia. Hasskarl was knighted with the Dutch order of the Lion.

Экология

Виды хинного дерева служат пищей для гусениц некоторых видов чешуекрылых, включая вида *Engrailed*, вида *Командующий* и представителей рода *Endoclita*, в том числе *E. damor*, *E. purpurescens* и *E. sericeus*. *C. pubescens* неконтролируемо разросся на некоторых островах, таких как Галапагосские, где он представляет угрозу для местных видов растений, вытесняя их.

Традиционная медицина

Неясно, применялась ли кора хинного дерева в традиционной медицине андских коренных народов до того, как она привлекла внимание европейцев. Хинное дерево – единственный экономически целесообразный источник хинина, препарата, который до сих пор рекомендуется для лечения малярии, вызываемой Plasmodium falciparum.

Европа

Итальянский ботаник Пьетро Кастелли написал брошюру, примечательную как первую итальянскую публикацию, в которой упоминается вид Cinchona. К 1630-м годам (или 1640-м годам, в зависимости от источника) кору экспортировали в Европу. В конце 1640-х годов метод применения коры был описан в Schedula Romana. Лондонское королевское общество в свой первый год существования (1666) опубликовало "Отчет о книге доктора Сиденхема под названием Methodus curandi febres…". Английский король Карл II призвал к себе Роберта Талбора, который прославился своим чудесным исцелением от малярии. Поскольку в то время применение коры вызывало религиозные споры, Талбор тайно давал королю горький отвар из коры. Лечение полностью избавило короля от малярийной лихорадки. В благодарность Талбору предложили членство в престижном Королевском колледже врачей. В 1679 году Талбора вызвал король Франции Людовик XIV, чей сын страдал от малярийной лихорадки. После успешного лечения Талбор был награжден королем 3000 золотыми кронами и пожизненной пенсией за этот рецепт. Талбору было приказано сохранить весь эпизод в тайне. После смерти Талбора французский король опубликовал эту формулу: семь граммов лепестков розы, две унции лимонного сока и крепкий отвар коры цинхоны, подаваемый с вином. Вино использовалось, поскольку некоторые алкалоиды коры цинхоны не растворяются в воде, но растворяются в этаноле, содержащемся в вине. В 1738 году французская Академия наук опубликовала работу Шарля Мари де Ла Кондамина "Sur l'arbre du quinquina", написанную ведущим членом экспедиции, в которую также входили Пьер Годен и Луи Бугер, отправленной в Эквадор для определения длины градуса четверти дуги меридиана вблизи экватора. В ней он выделил три различных вида.

Гомеопатия

Рождение гомеопатии было основано на тестировании коры хинного дерева. Основатель гомеопатии, Сэмюэл Ганеман, при переводе "Материи медика" Уильяма Каллена заметил, что Каллен писал о способности перуанской коры излечивать перемежающиеся лихорадки. Ганеман ежедневно принимал большую, а не гомеопатическую, дозу перуанской коры. Через две недели он сообщил, что почувствовал симптомы, схожие с малярией. Эта идея "подобное лечит подобное" стала отправной точкой для его работ по гомеопатии. Исследователи, как сторонники, так и критики гомеопатии, предполагали, что симптомы Ганемана указывают на его повышенную чувствительность к хинину.

Другие химические вещества

Наряду с алкалоидами, многие коры хинного дерева содержат цинхотанновую кислоту, особый вид танина, который при окислении быстро образует темный флобафен, известный как красный цинхонин, цинхонофулвокислота или хинный красный. В 1934 году усилия по созданию недорогих и эффективных лекарств от малярии привели к разработке стандарта под названием "тотакина", предложенного Комиссией по борьбе с малярией Лиги Наций. Стандарт "тотакина" требовал содержания не менее 70% кристаллизуемых алкалоидов, из которых не менее 15% должно было приходиться на хинин и не более 20% – на аморфные алкалоиды.

Статьи

"Дерево, изменившее карту мира", Виттория Траверсо, 28 мая 2020 г., BBC.com.