Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Класс антибиотиков
Class of antibiotic drugs
Гликопептидные антибиотики — это класс лекарственных средств микробиологического происхождения, состоящих из гликозилированных циклических или полициклических нерибосомных пептидов. К важным гликопептидным антибиотикам относятся антиинфекционные препараты ванкомицин, теикопланин, телаванцин, рамопланин и декапланин, корбомицин, комплестатин, а также противоопухолевый антибиотик блеомицин. Ванкомицин применяют при подозрении на инфекцию, вызванную метициллин-резистентным золотистым стафилококком (MRSA).
Glycopeptide antibiotics are a class of drugs of microbial origin that are composed of glycosylated cyclic or polycyclic nonribosomal peptides. Significant glycopeptide antibiotics include the anti infective antibiotics vancomycin, teicoplanin, telavancin, ramoplanin and decaplanin, corbomycin, complestatin and the antitumor antibiotic bleomycin. Vancomycin is used if infection with methicillin resistant Staphylococcus aureus (MRSA) is suspected.
Механизм и классификация
Некоторые препараты этого класса ингибируют синтез клеточных стенок восприимчивых микроорганизмов, подавляя синтез пептидогликана. Основной класс (включая ванкомицин) связывается с ацил-D-аланил-D-аланином в липиде II, предотвращая присоединение новых звеньев к пептидогликану. Внутри этого основного класса можно выделить несколько поколений: к первому поколению относятся ванкомицин и теикопланин, а ко второму, полусинтетическому поколению – липогликопептиды, такие как телаванцин, оритаванцин и далбаванцин. Повышенная липофильность не только усиливает связывание с липидом II, но и создает второй механизм действия, заключающийся в растворении антибиотика в мембране и увеличении ее проницаемости. Ни один из них не является одобренным лекарственным средством. Рамопланин, хотя и является "гликопептидом" в буквальном смысле, имеет совершенно иное структурное ядро. Он не только связывается с липидом II, но и воздействует на MurG и трансгликозилазы (гликозилтрансферазы), которые полимеризуют аминокислотно-сахарные строительные блоки в пептидогликан. Блеомицин также имеет другое ядро. Его механизм действия не связан с клеточной стенкой, а заключается в повреждении ДНК в опухолевых клетках.
Some members of this class of drugs inhibit the synthesis of cell walls in susceptible microbes by inhibiting peptidoglycan synthesis. The core class (including vancomycin) binds to acyl D alanyl D alanine in lipid II, preventing the addition of new units to the peptidoglycan. Of this core class, one may distinguish multiple generations: the first generation includes vancomycin and teicoplanin, while the semisynthetic second generation includes lipoglycopeptides like telavancin, oritavancin and dalbavancin. The extra lipophilicity not only enhances Lipid II binding, but also creates a second mechanism of action whereby the antibiotic dissolves into the membrane and makes it more permeable. neither is an approved drug. Ramoplanin, although a "glycopeptide" in the literal sense, has a quite different structural core. It not only binds to Lipid II, but also attacks MurG and transglycosylases (glycosyltransferases) which polymerize amino acid/sugar building blocks into peptidoglycan. Bleomycin also has a different core. Its mode of action is also unrelated to the cell wall, instead causing DNA damage in tumor cells.
Использование
Из-за их токсичности применение антибиотиков первого поколения ограничено пациентами в критическом состоянии, с установленной гиперчувствительностью к β-лактамам или инфицированными штаммами, устойчивыми к β-лактамам, как, например, в случае метициллин-резистентного Staphylococcus aureus. Эти антибиотики эффективны главным образом против грамположительных кокков. Препараты первого поколения обладают узким спектром действия и оказывают бактерицидное действие только на энтерококки. Некоторые ткани плохо проницаемы для гликопептидов, и они не проникают в спинномозговую жидкость. Гликопептиды второго поколения, или "липогликопептиды", демонстрируют лучшее связывание с липидом II благодаря наличию липофильных фрагментов, что расширяет антибактериальный спектр. Телаванцин также содержит гидрофильный фрагмент, который усиливает распределение в тканях и снижает нефротоксичность. Телаванцин – полусинтетическое производное ванкомицина, относящееся к классу липогликопептидов и одобренное FDA в 2009 году. Тейкопланин исторически был более широко представлен на рынке и, следовательно, чаще использовался в Европе по сравнению с США. Он содержит больше жирнокислотных цепей, чем ванкомицин, и считается в 50-100 раз более липофильным. Тейкопланин также имеет более длительный период полувыведения по сравнению с ванкомицином, а также лучше проникает в ткани. Он может быть в два-четыре раза активнее ванкомицина, однако это зависит от конкретного микроорганизма. Тейкопланин более кислый и образует водорастворимые соли, что позволяет вводить его внутримышечно. Тейкопланин значительно лучше проникает в лейкоциты и фагоциты, чем ванкомицин. С 2002 года в США и других странах были выделены изоляты Staphylococcus aureus, устойчивого к ванкомицину (VRSA). Гликопептиды традиционно рассматривались как последняя эффективная линия защиты при инфекциях, вызванных MRSA, однако несколько новых классов антибиотиков продемонстрировали активность против MRSA, включая линезолид класса оксазолидинонов (2000 год) и даптомицин класса липопептидов (2003 год).
Due to their toxicity, use of first generation glycopeptide antibiotics is restricted to patients who are critically ill, who have a demonstrated hypersensitivity to the β lactams, or who are infected with β lactam resistant species, as in the case of methicillin resistant Staphylococcus aureus. These antibiotics are effective principally against Gram positive cocci. First generation examples exhibit a narrow spectrum of action, and are bactericidal only against the enterococci. Some tissues are not penetrated very well by glycopeptides, and they do not penetrate into the cerebrospinal fluid. The second generation glycopeptides, or "lipoglycopeptides", have better binding to Lipid II due to the lipophilic moieties, expanding the antibacterial spectrum. Telavancin also has a hydrophilic moiety attached to enhance tissue distribution and reduce nephrotoxicity. Telavancin is a semi synthetic lipoglycopeptide derivative of vancomycin approved by FDA in 2009. Teicoplanin has historically been more widely marketed and thus more used in Europe compared to the U. S. It has more fatty acid chains than vancomycin and is considered to be 50 to 100 times more lipophilic. Teicoplanin also has an increased half life compared to vancomycin, as well as having better tissue penetration. It can be two to four times more active than vancomycin, but it does depend upon the organism. Teicoplanin is more acidic, forming water soluble salts, so it can be given intramuscularly. Teicoplanin is much better at penetrating into leukocytes and phagocytes than vancomycin. Since 2002, isolates of vancomycin resistant Staphylococcus aureus (VRSA) have been found in the USA and other countries. Glycopeptides have typically been considered the last effective line of defense for cases of MRSA, however several newer classes of antibiotics have proven to have activity against MRSA including, in 2000, linezolid of the oxazolidinone class, and in 2003 daptomycin of the lipopeptide class.
Исследования
В настоящее время разрабатывается несколько производных ванкомицина, включая оритаванцин и далбаванцин (оба липогликопептида). Обладая более длительным периодом полувыведения, чем ванкомицин, эти новые препараты-кандидаты могут превзойти ванкомицин благодаря менее частому применению и активности против бактерий, устойчивых к ванкомицину.
Several derivatives of vancomycin are currently being developed, including oritavancin and dalbavancin (both lipoglycopeptides). Possessing longer half lives than vancomycin, these newer candidates may demonstrate improvements over vancomycin due to less frequent dosing and activity against vancomycin resistant bacteria.
Администрация
Ванкомицин обычно вводят внутривенно в виде инфузии, и при слишком быстрой скорости введения он может вызывать некроз тканей и флебит в месте инъекции. Боль в месте инъекции – действительно частое нежелательное явление. Одним из побочных эффектов является синдром «красного человека» – идиосинкразическая реакция на быстрое введение, вызванная высвобождением гистамина. К другим побочным эффектам ванкомицина относятся нефротоксичность, включая почечную недостаточность и интерстициальный нефрит, нарушения кроветворения, включая нейтропению, и глухота, которая обычно проходит после прекращения лечения. Более 90% дозы выводится с мочой, поэтому у пациентов с нарушением функции почек существует риск накопления препарата, в связи с чем рекомендуется терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ). Пероральные формы ванкомицина доступны, однако они не всасываются в просвете кишечника и поэтому неэффективны при лечении системных инфекций. Пероральные препараты разработаны для лечения инфекций желудочно-кишечного тракта, например, вызванных Clostridium difficile.
Vancomycin is usually given intravenously, as an infusion, and can cause tissue necrosis and phlebitis at the injection site if given too rapidly. Pain at site of injection is indeed a common adverse event. One of the side effects is red man syndrome, an idiosyncratic reaction to bolus caused by histamine release. Some other side effects of vancomycin are nephrotoxicity including kidney failure and interstitial nephritis, blood disorders including neutropenia, and deafness, which is reversible once therapy has stopped. Over 90% of the dose is excreted in the urine, therefore there is a risk of accumulation in patients with renal impairment, so therapeutic drug monitoring (TDM) is recommended. Oral preparations of vancomycin are available, however they are not absorbed from the lumen of the gut, so are of no use in treating systemic infections. The oral preparations are formulated for the treatment of infections within the gastrointestinal tract, Clostridium difficile, for example.