Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Химическое соединение
Chemical compound
Силибинин (INN), также известный как силибин (оба названия происходят от Silybum – родового названия растения, из которого он извлекается), является основным действующим веществом силимарина – стандартизированного экстракта расторопши пятнистой, содержащего смесь флавонолигнанов, включающую силибинин, изосилибинин, силихристин, силидианин и другие соединения. Сам силибинин представляет собой смесь двух диастереомеров, силибина А и силибина В, приблизительно в эквимолярном соотношении. Силибинин используется в чистом виде как лекарственное средство, и чаще – в качестве активного ингредиента в растительных добавках на основе расторопши пятнистой.
Silibinin (INN), also known as silybin (both from Silybum, the generic name of the plant from which it is extracted), is the major active constituent of silymarin, a standardized extract of the milk thistle, containing a mixture of flavonolignans consisting of silibinin, isosilibinin, silychristin, silidianin, and others. Silibinin itself is a mixture of two diastereomers, silybin A and silybin B, in approximately equimolar ratio. Silibinin is used in pure forms as a medication, and more frequently as an active ingredient in milk thistle–derived herbal supplements.
Медицинское применение
Для утвержденных лекарственных препаратов и парентерального применения при лечении отравления бледной поганкой используется водорастворимая дигидрогенсукцинатная динатриевая соль силибинина C 2',3. В 2011 году то же соединение также получило статус лекарственного средства-сироты от Европейской комиссии для профилактики рецидивов гепатита C у реципиентов трансплантации печени. Силибинин доступен во многих странах ЕС для лечения токсического поражения печени (например, в виде внутривенной формы, используемой при отравлении бледной поганкой) или в качестве вспомогательной терапии при хроническом гепатите и циррозе печени. Имеются ограниченные доказательства, подтверждающие использование продуктов, содержащих силибинин, в качестве пищевой добавки у людей с хроническими заболеваниями печени. Систематический обзор и метаанализ показали, что силимарин не влияет на общую смертность у пациентов с циррозом, но может способствовать предотвращению смертности, связанной с заболеваниями печени, у этих пациентов. Существует мало доказательств значительного противовирусного эффекта расторопши при хроническом гепатите C.
For approved drug preparations and parenteral applications in the treatment of Amanita mushroom poisoning, the water soluble silibinin C 2',3 dihydrogensuccinate disodium salt is used. In 2011, the same compound also received Orphan Medicinal Product Designation for the prevention of recurrent hepatitis C in liver transplant recipients by the European Commission. Silibinin is available in many EU countries for treatment of toxic liver damage (e. g., as an intravenous formulation used in death cap poisoning) or as adjunctive therapy in chronic hepatitis and cirrhosis. There is limited evidence to support use of silibinin containing products as a supplement in people with chronic liver disease. A systematic review and meta analysis concluded that silymarin does not affect all cause mortality in persons with cirrhosis, but it may help prevent liver related mortality in those patients. There is little evidence to support a meaningful antiviral effect of milk thistle in chronic hepatitis C.
Потенциальное медицинское применение
Силибинин изучается на предмет его возможной роли в лечении рака (например, благодаря ингибированию STAT3-сигнализации). Силибинин обладает рядом потенциальных механизмов, которые могут быть полезны для кожи. К ним относятся химиозащитное действие в отношении токсинов окружающей среды, противовоспалительный эффект, защита от фотокарциногенеза, вызванного УФ-излучением, защита от солнечных ожогов, защита от УФ-индуцированной эпидермальной гиперплазии и восстановление ДНК при УФ-индуцированном повреждении ДНК (разрывах двойных нитей). Исследования на мышах продемонстрировали значительную защиту от депрессоподобного поведения, вызванного хроническим непредсказуемым умеренным стрессом (ХНУС), а также улучшение когнитивных функций у старых крыс при потреблении силимарина. Благодаря иммуномодулирующим, железохелатирующим и антиоксидантным свойствам, эта трава может быть использована у пациентов с бета-талассемией, получающих регулярные переливания крови и страдающих от перегрузки железом.
Silibinin is under investigation to see whether it may have a role in cancer treatment (e. g., due to its inhibition of STAT3 signalling). Silibinin has a number of potential mechanisms that could benefit the skin. These include chemoprotective effects from environmental toxins, anti inflammatory effects, protection from UV induced photocarcinogenesis, protection from sunburn, protection from UVB induced epidermal hyperplasia, and DNA repair for UV induced DNA damage (double strand breaks). Studies on mice demonstrate a significant protection on chronic unpredictable mild stress (CUMS)–induced depressive like behavior on mice and increased cognition in aged rats as a result of consuming silymarin. Due to its immunomodulatory, iron chelating, and antioxidant properties, this herb has the potential to be used in beta thalassemia patients who receive regular blood transfusions and suffer from iron overload.
Фармакология
Плохая растворимость в воде и биодоступность силимарина привели к разработке усовершенствованных лекарственных форм. Силипид (торговое название Siliphos, не следует путать с одноименным средством для очистки воды – стекловидным полифосфатом, содержащим натрий, кальций, магний и силикат, разработанным для решения проблем с водоснабжением), представляющий собой комплекс силимарина и фосфатидилхолина (фосфолипид, содержащийся в лецитине), примерно в 10 раз биодоступнее, чем силимарин. Также сообщалось, что комплекс включения силимарина с β-циклодекстрином значительно более растворим, чем сам силимарин. Нет опубликованных клинических данных, указывающих на то, что силимарин или силибинин могут вызывать какие-либо проблемы со щитовидной железой. Фактически, одно клиническое исследование показало, что силимарин помогает предотвратить угнетение функции щитовидной железы, часто вызываемое препаратом лития. Исследования расторопши и силимарина на беременных женщинах ограничены. Однако в единственном известном клиническом исследовании были выявлены только положительные эффекты, в том числе эффективное лечение внутрипеченочного холестаза беременных. Силимарин также не проявляет эмбриотоксического действия в экспериментах на животных.
Poor water solubility and bioavailability of silymarin led to the development of enhanced formulations. Silipide (trade name Siliphos, not to be confused with the water treatment compound of the same name, a glass like polyphosphate containing sodium, calcium magnesium and silicate, formulated for the treatment of water problems), a complex of silymarin and phosphatidylcholine (a phospholipid in lecithin), is about 10 times more bioavailable than silymarin. It has been also reported that silymarin inclusion complex with β cyclodextrin is much more soluble than silymarin itself. There is no published clinical information showing silymarin or silibinin cause any thyroid problems. In fact, one clinical trial found that silymarin actually helped prevent thyroid suppression that is often caused by the drug lithium. There is limited research on milk thistle and silymarin in pregnant humans. However, the one known clinical trial found only benefits, including but not limited to effectively treating intrahepatic cholestasis of pregnancy. Silymarin is also devoid of embryotoxic potential in animal models.
Биотехнология
Силимарин может быть получен в каллусах и клеточных суспензиях Silybum marianum, а замещенные пиразинкарбоксамиды могут использоваться как абиотические элициторы производства флаволигнанов.
Silymarin can be produced in callus and cell suspensions of Silybum marianum and substituted pyrazinecarboxamides can be used as abiotic elicitors of flavolignan production.
Биосинтез
Биосинтез силибинина А и силибинина В состоит из двух основных частей: таксифолина и кониферилового спирта. Конифериловый спирт синтезируется в оболочке семян расторопши. Процесс начинается с превращения фенилаланина в коричную кислоту при участии фенилаланин-аммиак-лиазы. Коричная кислота затем подвергается двум циклам окисления транс-цинамат 4-монооксигеназой и кумарат 3-гидроксилазой, в результате чего образуется кофеиновая кислота. Мета-позиционный спирт метилируется кофеиновой кислотой 3-O-метилтрансферазой с образованием феруловой кислоты. Из феруловой кислоты производство кониферилового спирта осуществляется 4-гидроксициннамат-КоА лигазой, цинамоил-КоА редуктазой и цинамаил-алкогольдегидрогеназой. Что касается таксифолина, гены, отвечающие за его биосинтез, могут быть сверхэкспрессированы в цветах, поскольку их транскрипция зависит от света. Производство таксифолина использует аналогичный путь синтеза п-кумаровой кислоты, за которым следует троекратное удлинение углеродной цепи с помощью малонил-КоА и циклизация с участием халкон-синтазы и халкон-изомеразы, приводящая к образованию нарингенина. Далее, через флаванон 3-гидроксилазу и флавоноид 3'-монооксигеназу образуется таксифолин. Для объединения таксифолина и кониферилового спирта таксифолин может транспортироваться из цветка в оболочку семян по симпластному пути. Как таксифолин, так и конифериловый спирт окисляются аскорбатпероксидазой 1, что обеспечивает одноэлектронную реакцию для соединения двух фрагментов и образования силибина (силибинина А + силибинина В).
The biosynthesis of silibinin A and silibinin B is composed of two major parts, taxifolin and coniferyl alcohol. Coniferyl alcohol is synthesized in milk thistle seed coat. Starting with the transformation of phenylalanine into cinnamic acid mediated by phenylalanine ammonia lyase. Cinnamic acid will then go through two rounds of oxidation by trans cinnamate 4 monooxygenase and 4 coumarate 3 hydroxylase to give caffeic acid. The meta position alcohol is methylated by caffeic acid 3 O methyltransferase to produce ferulic acid. From ferulic acid, the production of coniferyl alcohol is carried out by 4 hydroxycinnamate CoA ligase, cinnamoyl CoA reductase, and cinnamyl alcohol dehydrogenase. For taxifolin, its genes for the biosynthesis can be overexpressed in flowers as the transcription is light dependent. The production of taxifolin utilizes a similar pathway as for synthesizing p coumaric acid followed by three times of carbon chain elongation with malonyl CoA and cyclization by chalcone synthase and chalcone isomerase to yield naringenin. Through flavanone 3 hydroxylase and flavonoid 3' monooxygenase, taxifolin is furnished. To merge taxifolin and coniferyl alcohol, taxifolin can be translocated from the flower to the seed coat through symplast pathway. Both taxifolin and coniferyl alcohol will be oxidized by ascorbate peroxidase 1 to enable the single electron reaction to couple two fragments generating silybin (silibinin A + silibinin B).