Введение

Лимфангиолейомиоматоз (ЛАМ) – это редкое, прогрессирующее и системное заболевание, которое обычно приводит к развитию кистозных поражений легких. В основном оно поражает женщин, особенно в репродуктивном возрасте. Термин «спорадический ЛАМ» используется для обозначения случаев ЛАМ, не связанных с туберозным склерозом (ТСК), а «ЛАМ, ассоциированный с ТСК» – для случаев ЛАМ, связанных с ТСК.

Генетика

ЛАМ возникает в двух формах: при туберкулезном склерозе (ТСЛ) и в спорадической форме у женщин без ТСЛ. В обоих случаях генетические данные указывают на то, что ЛАМ вызвана инактивирующими или "с потерей функции" мутациями в генах *TSC1* или *TSC2*, клонированных в 1997 и 1993 годах соответственно. Ген *TSC1* локализован на длинном плече 9-й хромосомы (9q34), а ген *TSC2* – на коротком плече 16-й хромосомы (16p13). ТСЛ встречается у женщин с мутациями зародышевой линии в генах *TSC1* или *TSC2*. Спорадическая ЛАМ в основном связана с соматическими мутациями гена *TSC2*. Мутации при ЛАМ включают различные типы, распределенные по генам, без четких "горячих точек", такие как пропущенные замены, делеции в рамке считывания и нонсенс-мутации. Вторым событием в клетках ЛАМ часто является потеря хромосомной области, содержащей нормальную копию гена *TSC2*; это называется потерей гетерозиготности (LOH). LOH обнаруживается в микродисектированных клетках ЛАМ, в ангиомиолипомах и лимфатических узлах у женщин с ЛАМ.

Ангиомиолипомы и клетки ЛАМ легких у женщин со спорадической формой ЛАМ несут идентичные мутации в гене *TSC2*. Это привело к гипотезе о "доброкачественных метастазах", согласно которой клетки ЛАМ могут мигрировать или метастазировать из одного места в другое. Мутации *TSC1* вызывают менее тяжелый клинический фенотип, чем мутации *TSC2*. Открытие функции генов *TSC1/2* как отрицательного регулятора комплекса мишени рапамицина у млекопитающих 1 (mTORC1) привело к успешному применению аналога рапамицина – сиролимуса – в клинических испытаниях и одобрению сиролимуса FDA для лечения ЛАМ. *TSC1* и *TSC2* формируют комплекс опухолевых супрессоров, регулирующий сигнальный комплекс мишени рапамицина (mTOR) у млекопитающих, непосредственно контролируя активность малой GTPase Rheb через GAP-домен *TSC2*. Rheb связывается с Raptor и контролирует активность комплекса mTORC1, который непосредственно фосфорилирует p70 S6 киназу (S6K1) и 4E-BP1. mTOR формирует два физически и функционально различных мультипротеиновых комплекса: чувствительный к рапамицину mTORC1 и нечувствительный к рапамицину mTORC2. mTORC1 состоит из пяти белков, включая Raptor, положительно регулирующие активность mTOR. mTORC2 состоит из шести белков, включая mTOR и Rictor, которые определяют уровень активации mTORC2 и модулируют организацию актинового цитоскелета через Rho GTPases, при этом Rac1 необходим для активации mTOR. В клетках *TSC2*-null и человеческих клетках ЛАМ активность Rho GTPase необходима для клеточной адгезии, подвижности, пролиферации и выживания. Потеря *TSC1/TSC2* при ЛАМ вызывает неконтролируемый рост клеток ЛАМ и повышает их жизнеспособность. Увеличение экспрессии STAT1 и STAT3, а также аутофагия являются известными медиаторами жизнеспособности и выживания клеток ЛАМ. Клетки ЛАМ во многом ведут себя как метастатические опухолевые клетки. По-видимому, клетки ЛАМ возникают из внелегочного источника и мигрируют в легкие. Инвазивный фенотип клеток при ЛАМ связан с подавлением экспрессии TIMP3 и повышением экспрессии MMP, зависящим от *TSC2*. Клинические и гистопатологические данные свидетельствуют о вовлечении лимфатической системы при ЛАМ. Преобладающая гипотеза заключается в том, что поражения ЛАМ секретируют лимфангиогенный фактор VEGF D, рекрутируют лимфатические эндотелиальные клетки (ЛЭК), которые формируют лимфатические сосуды и индуцируют кисты легких. По сравнению с другими кистозными заболеваниями легких, включая гистиоцитоз клеток Лангерганса, эмфизему, синдром Шегрена или синдром Бирт-Хогг-Дубе, уровни VEGF D коррелируют с тяжестью ЛАМ, оцениваемой по степени КТ (количество хилозных выпотов и вовлечение лимфатической системы). VEGF D является секретируемым гомодимерным гликопротеином и членом семейства факторов роста VEGF, известным своей ролью в лимфангиогенезе и метастазировании рака. Протеолитическая обработка VEGF D влияет на его связывание с VEGFR3. Гистопатологически поражения ЛАМ окружены клетками, окрашиваемыми на VEGFR3, эндотелиальный гиалуроновый рецептор лимфатических сосудов 1 (LYVE 1) и подподанин. VEGF D связывается с рецепторными тирозинкиназами VEGFR2 и VEGFR3 у человека и с VEGFR3 у мышей. Удивительно, но нокаутирование VEGF D у мышей мало влияет на развитие лимфатической системы. Тем не менее, во время опухолеобразования VEGF D способствует формированию опухолевых лимфатических сосудов и облегчает метастатическое распространение раковых клеток. Хилоторакc может также привлечь внимание к ЛАМ. В некоторых случаях диагноз ЛАМ может быть поставлен с уверенностью на клинической основе (без биопсии) у пациентов с типичными кистозными изменениями при высокоразрешающей КТ легких и признаками туберкулезного склероза, ангиомиолипомами, лимфангиолейомиомами, хилотораксом или уровнем VEGF D в сыворотке > 800 пг/мл. Если ни один из этих клинических признаков отсутствует, может потребоваться биопсия для постановки диагноза. Видеоассистированная торакоскопическая биопсия легкого является наиболее достоверным методом, но трансбронхиальная биопсия имеет эффективность более 50% и также может быть эффективной. Однако безопасность последней процедуры у пациентов с диффузным кистозным заболеванием и распространенностью кистозных изменений, предсказывающих информативную биопсию, изучена не полностью. Цитология хилозных жидкостей, аспирированных абдоминальных лимфатических узлов или лимфатических масс также может быть диагностической. Схема 1 представляет собой предлагаемый алгоритм диагностики ЛАМ.

Рентгенография грудной клетки

Рентгенография грудной клетки может выглядеть относительно нормальной, даже на поздних стадиях заболевания, или может указывать только на гипервоздушность. По мере прогрессирования заболевания рентгенография грудной клетки часто демонстрирует диффузные, двусторонние и симметричные ретикулонодулярные затемнения, кисты, буллы или картину "сотовой ткани" (то есть псевдофибротическую). Типичная КТ показывает диффузные округлые, двусторонние, тонкостенные кисты различных размеров, от 1 до 45 мм в диаметре. MMPH может наблюдаться у мужчин и женщин с ТСК как при наличии, так и при отсутствии ЛАМ, но не у пациентов с S LAM. MMPH обычно не связана с физиологическими или прогностическими последствиями, однако был описан один случай дыхательной недостаточности, вызванной MMPH.

Вентиляционно-перфузионные сканирования

В одном исследовании вентиляционно-перфузионные сканирования оказались аномальными у 34 из 35 пациенток с ЛАМ. Следовательно, при диагностированных или подозреваемых случаях ЛАМ с положительными результатами FDG PET следует учитывать и другие новообразования (или источники воспаления).

Обследование брюшной полости

Аномалии, выявляемые при визуализации органов брюшной полости, такие как почечная ангиомиолипома (АМЛ) и увеличение лимфатических структур, также часто встречаются при лимфангиолейомиоматозе (ЛАМ). Наличие жировой плотности в почечной массе является патогномоничным признаком АМЛ. У пациентов с ЛАМ, ассоциированным с туберозным склерозом (ТСK-ЛАМ), АМЛ встречаются чаще, они более склонны к двустороннему поражению и имеют большие размеры, чем у пациентов с спорадическим ЛАМ (S-ЛАМ). Размер АМЛ коррелирует с распространенностью легочных кист у пациентов с ТСК. В ряде исследований сообщалось, что у женщин с S-ЛАМ и TSC-ЛАМ может наблюдаться повышенная частота развития менингиом, однако значимость этого наблюдения подвергается сомнению. Основной причиной обструктивного физиологического дефекта при ЛАМ является обструкция воздушного потока. Наиболее ранним изменением при первоначальном исследовании функции легких в различных клинических случаях была аномальная диффузия газов, оцениваемая по диффузионной способности легких к монооксиду углерода (DLCO), которая наблюдалась у 82–97% пациентов. Гипоксия, индуцированная физической нагрузкой, выявлялась даже у пациентов, у которых в состоянии покоя не было отклонений в показателях FEV1 и DLCO. У большинства пациентов предполагалось, что физические упражнения ограничиваются вентиляцией из-за обструкции воздушного потока и увеличения мертвого пространства. Прогрессирование заболевания обычно сопровождается прогрессирующим обструктивным нарушением вентиляции. Снижение FEV1 является наиболее часто используемым параметром для мониторинга прогрессирования заболевания. Хотя легочная гипертензия в состоянии покоя при ЛАМ встречается редко, легочное артериальное давление часто повышается при незначительных физических нагрузках, что частично связано с гипоксией.

Патология

В целом, легкие при ЛАМ увеличены и диффузно кистозны, с расширенными воздушными пространствами диаметром до нескольких сантиметров. Микроскопическое исследование легких выявляет очаги инфильтрации паренхимы легких, дыхательных путей, лимфатических и кровеносных сосудов клетками, напоминающими гладкую мускулатуру, в сочетании с областями тонкостенных кистозных изменений. Поражения ЛАМ часто содержат обилие лимфатических каналов, формирующих анастомозирующую сеть щелевидных пространств, выстланных эндотелиальными клетками. Клетки ЛАМ обычно расширяют интерстициальные пространства, не нарушая структуру тканей, но наблюдалось их инвазивное распространение в дыхательные пути, легочную артерию, диафрагму, аорту и забрюшинную клетчатку, разрушение бронхиального хряща и стенок артериол, а также окклюзию просвета легочных артериол. Клетки ЛАМ положительно окрашиваются на актин гладкой мускулатуры, виментин, десмин и часто на рецепторы эстрогена и прогестерона. Кубовидные клетки в поражениях ЛАМ также реагируют с моноклональным антителом HMB 45, разработанным против премеланосомного белка gp100 – фермента в пути меланогенеза. Веретенообразные клетки поражения ЛАМ чаще проявляют положительную реакцию на пролиферирующий клеточный ядерный антиген, чем кубовидные клетки, что соответствует пролиферативному фенотипу, но не наблюдается в прилежащих нормальных тканях легких. Поражения ЛАМ экспрессируют лимфатические маркеры LYVE 1, PROX1, подопланин и VEGFR 3. Гладкие мышечные клетки при АМЛ морфологически и иммуногистохимически сходны с клетками ЛАМ, включая реактивность с антителами к актину, десмину, виментину и HMB 45, а также к рецепторам эстрогена и прогестерона. В отличие от расширенных воздушных пространств при эмфиземе, кистозные пространства при ЛАМ могут быть частично выстланы гиперплазированными клетками типа II.

Лечение

Для лечения лимфангиолейомиоматоза (ЛАМ) существует одобренный FDA препарат – ингибитор mTOR сиролимус, который доступен для стабилизации снижения функции легких. Трансплантация легких остается крайней мерой для пациентов с тяжелой формой заболевания.

Лечение пневмоторакаса

Пневмоторакс у пациентов с ЛАМ склонен к рецидивам, особенно после консервативного лечения, такого как наблюдение, аспирация или простая дренажная торакостомия. Более 65% пациентов с ЛАМ развивают пневмоторакс в течение течения заболевания, в среднем 3,5 пневмоторакса у тех, кто пережил хотя бы один эпизод. Некоторые утечки можно устранить с помощью эмболизации через катетеры, введенные из паховых лимфатических узлов в грудной проток. Лигация грудного протока может быть рассмотрена, но поскольку плевральный выпот иногда происходит из асцита, который перетекает в грудную полость за счет движения грудной клетки, важно исключить внутрибрюшной источник перед рассмотрением этого варианта. Плевральный симфиз может потребоваться для предотвращения дефицита питательных веществ и лимфоцитов, которые могут возникнуть в результате повторных пункций или постоянного дренирования. Химический плевродез обычно является эффективным методом лечения хилоторакса, как и механическая абразия и тальковая обработка.

Лечение ангиомиолипомы почек

Для лечения почечных ангиомиолипом (АМЛ) может потребоваться эмболизация или коагуляция для контроля кровотечения, осложнения, которое, как считается, возникает чаще при диаметре опухоли более 4 см. Степень аневризматических изменений может определять риск кровотечения. Серийная визуализация брюшной полости должна проводиться для оценки размера АМЛ с интервалами в 6–12 месяцев, по крайней мере, до установления четких тенденций роста. Для очень крупных опухолей может быть рассмотрена нефронсохраняющая частичная резекция. Нефректомия иногда требуется при опухолях с внутрисосудистым распространением или по другим причинам, но редко является методом выбора при АМЛ, которые можно лечить менее инвазивными способами. Эверолимус одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для лечения АМЛ.

Лечение лимфа- гангиолейомиомы

Лимфангиолейомиоматозы – это заполненные жидкостью гиподенсивные образования, обнаруживаемые в ретроперитонеальной области брюшной полости и таза примерно у 30% пациентов с ЛАМ. Обычно они не требуют какого-либо вмешательства. Биопсия или резекция могут привести к длительной утечке лимфы. Ингибиторы mTOR эффективны для уменьшения размеров лимфангиолейомиоматозов и могут привести к полному их разрешению.

Лекарства

Сиролимус является ингибитором mTOR, который стабилизирует функцию легких и улучшает некоторые показатели качества жизни у пациентов с ЛАМ. Уровни ВЭГФ-D и коллагена IV в сыворотке крови снижались на фоне лечения. Нежелательные явления в целом соответствовали известным для ингибиторов mTOR, однако некоторые из них были серьезными и включали периферические отеки, пневмонию, сердечную недостаточность и инфекцию Pneumocystis jirovecii. Использовались возрастающие дозы эверолимуса до 10 мг в сутки, что превышает обычно применяемые клинические дозы при ЛАМ. Концентрация VEGF D в сыворотке является полезным, прогностическим и предсказательным биомаркером. Сиролимус часто эффективен в качестве терапии первой линии при хилотораксе. При сохранении хилозной утечки или накопления, несмотря на лечение, следует рассмотреть возможность проведения МРТ с высоким взвешиванием по Т2, МРТ-лимфангиографии или лимфангиографии грудного протока. В резистентных случаях можно рассмотреть плевральную фузию.

Прочие управленческие функции

Лекарственные препараты, содержащие эстрогены, могут усугублять течение ЛАМ и противопоказаны к применению. Препараты, блокирующие действие эстрогенов, не показали эффективности в лечении, однако адекватных клинических исследований не проводилось. Следует рассмотреть возможность применения бронходилататоров у пациентов с ЛАМ, поскольку у 17–25% из них отмечается обратимая бронхиальная обструкция. У пациентов обычно развивается прогрессирующая обструкция воздушного потока. В когорте пациентов в Великобритании через 10 лет после начала симптомов у 55% из 77 пациентов отмечалась одышка при ходьбе по ровной поверхности, а 10% были ограничены в передвижении и вынуждены оставаться дома. Среднегодовая скорость снижения показателей ОФВ1 и ДЛКО у 275 пациентов, обследованных в единой лаборатории функции легких NHLBI, составила 75 ± 9 мл и 0,69 ± 0,07 мл/мин/мм рт. ст. соответственно. В других европейских исследованиях скорость снижения ОФВ1 была значительно выше, оцениваясь примерно в 100–120 мл в год. В исследовании MILES пациенты, получавшие плацебо, теряли 134 см³/год.

Эпидемиология

ЛАМ почти исключительно встречается у женщин. У взрослых женщин с туберкулезным склерозом риск развития ЛАМ выше, чем у женщин без туберкулезного склероза. Группы пациентов с туберкулезным склерозом обследовались на наличие ЛАМ с помощью компьютерной томографии (КТ). В ретроспективном исследовании взрослых с туберкулезным склерозом КТ выявила кисты легких у 42% из 95 женщин и у 13% из 91 мужчины. В целом, кисты легких у женщин были крупнее и многочисленнее, чем у мужчин. Одно исследование показало, что применение эстрогенсодержащих противозачаточных препаратов может быть связано с более ранним началом заболевания. ЛАМ встречается более чем у 30% женщин с комплексом туберкулезного склероза (TSC LAM) – наследственным синдромом, характеризующимся судорогами, когнитивными нарушениями и доброкачественными опухолями в различных тканях. Однако большинство пациентов с ЛАМ, обращающихся за медицинской помощью, имеют спорадическую форму заболевания (S LAM), которая не сопровождается другими проявлениями комплекса туберкулезного склероза. Легкие кистозные изменения, характерные для ЛАМ, были описаны у 10–15% мужчин с ТСК, но симптоматическая ЛАМ у мужчин встречается редко. Спорадическая ЛАМ встречается исключительно у женщин, за исключением одного опубликованного случая на сегодняшний день.

Беременность

В некоторых случаях сообщалось, что беременность может усугублять ЛАМ. Однако риск не был тщательно изучен. В опросе 318 пациенток, сообщивших о хотя бы одной беременности, 163 откликнулись на повторный опрос, посвященный коллапсу легких. В общей сложности 38 пациенток сообщили о пневмотораксе во время беременности, что соответствует частоте пневмоторакса при беременности не менее 10% (38 из 318). У трети пациенток пневмоторакс во время беременности стал причиной постановки диагноза ЛАМ. Пневмоторакс возникал почти в два раза чаще справа, чем слева, и у четырех женщин был диагностирован двусторонний спонтанный пневмоторакс. Большинство случаев пневмоторакса приходилось на второй и третий триместры беременности. Это исследование и другие. В настоящее время Фонд LAM оказывает поддержку и предоставляет информацию женщинам с ЛАМ и их семьям, привлекает врачей и ученых для дальнейшего изучения заболевания и собирает средства для продолжения исследований ЛАМ. Фонд стремится к разработке безопасных и эффективных методов лечения, и в конечном итоге – к излечению лимфангиолейомиоматоза. Его штаб-квартира находится в Цинциннати, штат Огайо.

В популярной культуре

В "Счастливой тринадцатой", пятом эпизоде пятого сезона "Доктора Хауса", у Спенсер (Анжела Готс) диагностировали ЛАМ, но позже выяснилось, что это синдром Шегрена.