Адалимумаб: Моноклональное антитело для лечения аутоиммунных заболеваний

Введение

Моноклональное антитело – лекарственный препарат.

Адалимумаб был одобрен для медицинского применения в Соединенных Штатах в 2002 году. Он доступен в виде биосимиляра.

Медицинское применение

В США и ЕС адалимумаб показан к применению при лечении ревматоидного артрита, ювенильного идиопатического артрита, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, болезни Крона у взрослых и детей, язвенного колита, бляшкового псориаза, гидраденита и увеита. Также доказана его эффективность при лечении умеренного и тяжелого полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита у детей старше четырех лет, и он показан для лечения этого заболевания. При ревматоидном артрите он может использоваться как самостоятельно, так и в сочетании с метотрексатом или аналогичными препаратами, в США с 2002 года. Его эффективность сопоставима с эффективностью метотрексата, а в комбинации она почти вдвое повышает частоту положительного ответа по сравнению с монотерапией метотрексатом.

Идиопатический артрит юношеского возраста

Было показано, что адалимумаб снижает проявления и симптомы умеренного и тяжелого полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита у детей в возрасте четырех лет и старше.

Анкилозирующий спондилит

Было показано, что адалимумаб снижает проявления и симптомы анкилозирующего спондилита у взрослых и одобрен для его лечения.

Болезнь Крона

Было показано, что адалимумаб снижает выраженность признаков и симптомов болезни Крона средней и тяжелой степени тяжести. Он одобрен для применения в Великобритании с 2009 года.

язвенный колит

Адалимумаб может быть эффективным и хорошо переносимым при язвенном колите. Он был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для лечения умеренных и тяжелых форм заболевания у взрослых.

Псориаз в бляшках

Было показано, что адалимумаб эффективно лечит умеренный и тяжелый хронический бляшковый псориаз у взрослых, у которых заболевание распространено на значительные участки тела и которым может быть показана системная терапия (инъекции или таблетки) или фототерапия (лечение с использованием ультрафиолетового света самостоятельно или в сочетании с таблетками). Эффективность адалимумаба подтверждена как при непрерывном, так и при прерывистом применении у пациентов с умеренным и тяжелым псориазом.

Гидраденит супуративный

Адалимумаб был одобрен для лечения гидраденита суппуратива в 2015 году.

Неинфекционный увеит

Адалимумаб показан для лечения неинфекционного увеита (воспаления сосудистой оболочки глаза). Однако такая связь может отражать повышенный риск развития злокачественных новообразований, связанный с основными заболеваниями, а не с самим адалимумабом. Систематический обзор, опубликованный в 2018 году, не выявил повышения частоты возникновения рака у пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями, получавших адалимумаб и другие ингибиторы ФНО, по сравнению с пациентами, не получавшими эти препараты, за возможным исключением немеланомного рака кожи. В редких случаях сообщалось о серьезных поражениях печени, о демиелинизирующих заболеваниях центральной нервной системы и о сердечной недостаточности – Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) выпустило «чёрное предупреждение» для врачей, которое содержится в инструкции по применению адалимумаба и других препаратов, ингибирующих ФНО, предписывающее более тщательный отбор и мониторинг потенциальных пациентов. Также могут возникать анафилаксия или другие серьезные аллергические реакции.

История

Адалимумаб был первым полностью человеческим моноклональным антителом, одобренным Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). Он получен с использованием технологии фагового дисплея. Адалимумаб был разработан в результате сотрудничества между BASF Bioresearch Corporation и Cambridge Antibody Technology (Великобритания), которое началось в 1993 году. Изначально получив название D2E7, он был далее произведен в BASF Bioresearch Corporation, разработан компанией BASF Knoll (BASF Pharma), а затем произведен и реализован компанией Abbott Laboratories после приобретения ею BASF Pharma. 1 января 2013 года Abbott разделилась на две компании: одна сохранила название Abbott, а другая получила название AbbVie. В результате AbbVie взяла на себя разработку и маркетинг препарата Humira. Торговое название Humira расшифровывается как "моноклональные антитела человека при ревматоидном артрите" и было предложено одним из сотрудников Abbott, Ричардом Дж. Каровски, который также руководил процессом получения одобрения Humira от FDA. Это третий ингибитор ФНО, одобренный в США после инфликсимаба и этанерцепта. Клинический кандидат D2E7 был создан и произведен в BASF Bioresearch Corporation, большая часть разработки препарата была проведена BASF Knoll, а затем дальнейшая разработка, производство и маркетинг – компанией Abbott Laboratories после приобретения ею фармацевтического подразделения BASF Knoll. С 2008 года адалимумаб был одобрен FDA для лечения ревматоидного артрита, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, болезни Крона, псориаза средней и тяжелой степени тяжести и ювенильного идиопатического артрита. Хотя одобрение FDA для лечения язвенного колита было получено только в конце 2012 года, он уже несколько лет использовался в случаях неэффективности стандартной терапии болезни Крона. Адалимумаб, продаваемый под торговой маркой Humira, был одобрен для применения в США в 2002 году. Адалимумаб, продаваемый под торговыми марками Humira и Trudexa, был одобрен для применения в Европейском Союзе в сентябре 2003 года.

Adalimumab was the first fully human monoclonal antibody approved by the US Food and Drug Administration (FDA). It is derived from phage display. Adalimumab was discovered as a result of a collaboration between BASF Bioresearch Corporation and Cambridge Antibody Technology, U. K., itself a collaboration of the government funded Medical Research Council and three academics, which began in 1993. Initially named D2E7, it was then further manufactured at BASF Bioresearch Corporation, developed by BASF Knoll (BASF Pharma), and ultimately manufactured and marketed by Abbott Laboratories after Abbott's acquisition of BASF Pharma. On 1 January 2013, Abbott split into two companies, one retaining the Abbott name and the other named AbbVie. As a result, AbbVie took over development and marketing of Humira. The brand name Humira stands for "human monoclonal antibody in rheumatoid arthritis", and was named by one of Abbott's employees, Richard J. Karwoski, who was also responsible for leading the effort to get Humira approved by the FDA. It is the third TNF inhibitor, after infliximab and etanercept, to be approved in the United States. The ultimate clinical candidate, D2E7, was created and manufactured at BASF Bioresearch Corporation and taken through most of the drug development process by BASF Knoll, then further development, manufacturing and marketing by Abbott Laboratories, after Abbott acquired the pharmaceutical arm of BASF Knoll. Since 2008, adalimumab had been approved by the FDA for the treatment of rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, ankylosing spondylitis, Crohn's disease, moderate to severe chronic psoriasis and juvenile idiopathic arthritis. Although only approved for ulcerative colitis from late 2012, by the FDA in the disease's management, it had been used for several years in cases that have not responded to conventional treatment at standard dosing for Crohn's disease. Adalimumab, sold under the brand name Humira, was approved for use in the United States in 2002. Adalimumab, sold under the brand names Humira and Trudexa, was approved for use in the European Union in September 2003.

Биоподобные

С 2014 года биоподобные препараты производились несколькими компаниями и продавались по более низкой цене, чем до истечения срока действия патента. В 2014 году индийский производитель лекарственных средств Cadila Healthcare объявил о запуске первого биосимиляра адалимумаба, цена которого составляла пятую часть от стоимости в США. Дженерик был выпущен под торговой маркой Exemptia. В сентябре 2016 года FDA одобрило биосимиляр адалимумаба atto от Amgen, продаваемый под торговой маркой Amjevita. В августе 2017 года FDA одобрило биосимиляр, разработанный немецкой фармацевтической компанией Boehringer Ingelheim, Cyltezo. В 2017 году биосимиляры Amgevita, Solymbic, Imraldi и Cyltezo были одобрены для использования в Европейском Союзе. В 2018 году биосимиляры Halimatoz, Hefiya, Hyrimoz и Hulio были одобрены для использования в Европейском Союзе. Биосимиляры адалимумаба стали доступны в Европейском Союзе в 2018 году, что позволило Национальной службе здравоохранения добиться рекордной экономии средств, поскольку это самый дорогостоящий препарат, используемый в больницах NHS, обходясь более чем в 400 миллионов фунтов стерлингов в год для примерно 46 000 пациентов. В октябре 2018 года адалимумаб adaz (Hyrimoz) был одобрен для использования в Соединенных Штатах. В апреле 2019 года Idacio и Kromeya были одобрены для использования в Европейском Союзе. В июле 2019 года адалимумаб bwwd (Hadlima), произведенный компанией Samsung Bioepsis, был одобрен для использования в США. В ноябре 2019 года адалимумаб afzb (Abrilada) был одобрен в Соединенных Штатах. Это 25-й биосимиляр, одобренный FDA. В феврале 2020 года биосимиляр Amsparity был одобрен для использования в Европейском Союзе. В июне 2020 года биосимиляр Idacio был одобрен для использования в Австралии. В июле 2020 года адалимумаб fkjp (Hulio) был одобрен для использования в Соединенных Штатах. В августе 2020 года биосимиляр Cadalimab был запущен в Индии компанией Cadila Pharmaceuticals. Idacio был одобрен для медицинского применения в Канаде в октябре 2020 года. В ноябре 2020 года Amgevita, Hulio и Hyrimoz были одобрены для медицинского применения в Канаде. Yuflyma был одобрен для медицинского применения в Европейском Союзе в феврале 2021 года. В январе 2021 года Abrilada был одобрен для медицинского применения в Канаде. Биосимиляры Libmyris и Hukyndra были одобрены для медицинского применения в Европейском Союзе в ноябре 2021 года. В декабре 2021 года адалимумаб aqvh (Yusimry) был одобрен для медицинского применения в Соединенных Штатах. В декабре 2021 года Yuflyma был одобрен для медицинского применения в Канаде. В январе 2022 года Simlandi был одобрен для медицинского применения в Канаде. Адалимумаб aacf (Idacio) был одобрен для медицинского применения в Соединенных Штатах в декабре 2022 года. В январе 2023 года CHMP рекомендовал выдать разрешение на продажу биосимиляра Hyrimoz высокой концентрации 100 мг/мл для всех показаний, охватываемых референтным лекарственным средством, включая болезнь Крона, псориаз, язвенный колит, ревматоидный артрит и увеит. В январе 2023 года Simlandi был одобрен для медицинского применения в Саудовской Аравии. Адалимумаб aaty (Yuflyma) был одобрен для медицинского применения в Соединенных Штатах в мае 2023 года. Начиная с июля 2023 года, когда истек срок патентной защиты Humira, в США был запущен ряд биосимиляров, таких как Hadlima, Hyrimoz, Cyltezo и Celltrion. В феврале 2024 года адалимумаб ryvk (Simlandi) был одобрен для медицинского применения в Соединенных Штатах.

From 2014, biosimilars were manufactured by several companies and sold at a lower price than before patent expiry. In 2014, Indian drugmaker Cadila Healthcare declared the launch of the first adalimumab biosimilar at a fifth of its US price. The generic was launched under the brand name Exemptia. In September 2016, the FDA approved Amgen's biosimilar adalimumab atto, sold under the brand name Amjevita. In August 2017, the FDA approved German pharmaceutical company Boehringer Ingelheim's biosimilar, Cyltezo. In 2017, the biosimilars Amgevita, Solymbic, Imraldi, and Cyltezo were approved for use in the European Union. In 2018, the biosimilars Halimatoz, Hefiya, Hyrimoz, and Hulio were approved for use in the European Union. Adalimumab biosimilars became available in the European Union in 2018, allowing the National Health Service to make record breaking cost savings, as this is the single most expensive drug used in NHS hospitals, costing more than £400million a year for about 46,000 patients. In October 2018, adalimumab adaz (Hyrimoz) was approved for use in the United States. In April 2019, Idacio and Kromeya were approved for use in the European Union. In July 2019, adalimumab bwwd (Hadlima), produced by Samsung Bioepsis, was approved for use in the US. In November 2019, adalimumab afzb (Abrilada) was approved in the United States. It is the 25th biosimilar approved by the FDA. In February 2020, the biosimilar Amsparity was approved for use in the European Union. In June 2020, the biosimilar Idacio was approved for use in Australia. In July 2020, adalimumab fkjp (Hulio) was approved for use in the United States. In August 2020, the biosimilar Cadalimab was launched in India by Cadila Pharmaceuticals. Idacio was approved for medical use in Canada in October 2020. In November 2020, Amgevita, Hulio, and Hyrimoz were approved for medical use in Canada. Yuflyma was approved for medical use in the European Union in February 2021. In January 2021, Abrilada was approved for medical use in Canada. The biosimilars Libmyris and Hukyndra were approved for medical use in the European Union in November 2021. In December 2021, adalimumab aqvh (Yusimry) was approved for medical use in the United States. In December 2021, Yuflyma was approved for medical use in Canada. In January 2022, Simlandi was approved for medical use in Canada. Adalimumab aacf (Idacio) was approved for medical use in the United States in December 2022. In January 2023, the CHMP recommended that the high concentration 100mg/ml Hyrimoz biosimilar be granted a pan European marketing authorization for all indications covered by the reference medicine, including Crohn's disease, plaque psoriasis, ulcerative colitis, rheumatoid arthritis and uveitis. In January 2023, Simlandi was approved for medical use in Saudi Arabia. Adalimumab aaty (Yuflyma) was approved for medical use in the United States in May 2023. Starting in July 2023, when Humira's regulatory exclusivity lapsed, a number of biosimilars such as Hadlima, Hyrimoz, Cyltezo, and Celltrion were launched in the US. In February 2024, adalimumab ryvk (Simlandi) was approved for medical use in the United States.

Споры о роялти

В марте 2003 года компания Cambridge Antibody Technology (CAT) заявила о своем желании "начать обсуждение применимости положений о зачете роялти для препарата Humira" с Abbott Laboratories в Высоком суде Лондона. В ноябре 2004 года начался судебный процесс, а в декабре 2004 года судья Хью Лэдди вынес решение в пользу CAT. Была опубликована краткая версия полного протокола судебного разбирательства. В ней судья Лэдди отметил: "Abbott допустила ошибку, когда произвела первую выплату роялти компании CAT, рассчитанную исходя из того, что подлежат выплате только 2% от чистых продаж. Расчет должен был производиться исходя из полной суммы роялти, чуть превышающей 5%, и выплаты должны были осуществляться и продолжаться в соответствии с этим". Судья Лэдди также отметил, что "интерпретация, предложенная Abbott, искажает язык соглашений, делает их неясными и лишенными какого-либо коммерческого смысла. По этой причине CAT выигрывает дело". Abbott была обязана выплатить CAT определенную сумму, часть которой должна была быть передана ее партнерам по разработке. Из этой суммы Совет по медицинским исследованиям получил , а кроме того, Abbott была обязана выплачивать MRC дополнительно в течение пяти лет, начиная с 2006 года, при условии, что Humira останется на рынке. MRC также получит дополнительные £5,1 миллиона (стерлингов) в качестве компенсации за прошлые роялти.

Патентные споры

В мае 2009 года подразделение Johnson & Johnson Centocor, производитель инфликсимаба, выиграло судебное решение против Abbott Laboratories на сумму 1,67 миллиарда долларов за нарушение патентных прав на процесс производства препарата Humira. Однако в 2011 году это решение было отменено Апелляционным судом США по федеральному округу. В июне 2020 года коллективный иск, поданный профсоюзом United Food and Commercial Workers Local 1500 (UFCW Local 1500) против AbbVie, в котором утверждалось, что производитель лекарств использовал патентный барьер, состоящий более чем из 100 патентов, для поддержания монополии на Адалимумаб, был отклонен Окружным судом Северного округа штата Иллинойс. Это отклонение было подтверждено Седьмым апелляционным окружным судом 1 августа 2022 года. AbbVie активно использует патентную систему США для задержки выхода конкурентов на рынок, практика, широко известная как "вечнозеленение" патентов. Компания подала 311 заявок на патенты для Humira, из которых 165 были одобрены. В 2016 году AbbVie подала в суд на Amgen, производителя Amjevita, за нарушение 10 своих патентов. Amgen согласилась отложить начало продаж до 2023 года, что позволило AbbVie повысить цены на Humira. В период с 2016 по 2023 год цена Humira выросла на 60%, в течение которого AbbVie получила 114 миллиардов долларов дохода от продаж Humira.