Реакция Виттига: синтез алкенов из альдегидов и кетонов с помощью фосфониевых илидов. Ключевая роль метилентрифенилфосфорана. Химия и механизм реакции.
Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Химическая реакция сочетания. Реакция Виттига, или олефинирование Виттига, — это химическая реакция альдегида или кетона с трифенилфосфониевым илидом, называемым реагентом Виттига. Реакции Виттига наиболее часто используются для превращения альдегидов и кетонов в алкены. Чаще всего реакция Виттига применяется для введения метиленовой группы с использованием метилентрифенилфосфорана (Ph3P=CH2). С помощью этого реагента даже стерически затрудненный кетон, такой как камфора, может быть превращен в его метиленовое производное.
Chemical coupling reaction
The Wittig reaction or Wittig olefination is a chemical reaction of an aldehyde or ketone with a triphenyl phosphonium ylide called a Wittig reagent. Wittig reactions are most commonly used to convert aldehydes and ketones to alkenes. Most often, the Wittig reaction is used to introduce a methylene group using methylenetriphenylphosphorane (Ph3P=CH2). Using this reagent, even a sterically hindered ketone such as camphor can be converted to its methylene derivative.
Механизм реакции
Механистические исследования были сосредоточены на нестабилизированных илидах, поскольку промежуточные соединения могут быть прослежены с помощью спектроскопии ЯМР. Существование и взаимопревращение бетаина (3a и 3b) является предметом продолжающихся исследований. Для реакций Виттига, не содержащих литий, исследования подтверждают согласованное образование оксафосфетана без участия бетаина. В частности, фосфониевые илиды 1 реагируют с карбонильными соединениями 2 посредством [2+2]-циклоприсоединения, которое иногда описывается как имеющее [π2s+π2a]-топологию, для непосредственного образования оксафосфетанов 4a и 4b. В условиях, не содержащих лития, стереохимия продукта 5 определяется кинетически контролируемым присоединением илида 1 к карбонильному соединению 2. При наличии лития возможно установление равновесия между промежуточными соединениями, потенциально через бетаиновые структуры 3a и 3b. Брюс Э. Мэрианофф и А. Б. Рейц выявили проблему установления равновесия промежуточных соединений в реакции Виттига и назвали этот процесс «стереохимическим сдвигом». На протяжении многих лет считалось, что стереохимия реакции Виттига, в отношении образования углерод-углеродной связи, напрямую соответствует Z/E-стереохимии продуктов алкена. Однако некоторые реагенты не соответствуют этой простой закономерности. Соли лития также могут оказывать существенное влияние на стереохимический результат. Механизмы различаются для алифатических и ароматических альдегидов, а также для ароматических и алифатических фосфониевых илидов. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что реакция Виттига неразветвленных альдегидов в условиях, свободных от солей лития, не достигает равновесия и, следовательно, протекает под кинетическим контролем. Э. Ведейс предложил теорию, объясняющую стереоселективность стабилизированных и нестабилизированных реакций Виттига. Существуют веские доказательства того, что в условиях, свободных от лития, реакции Виттига с участием нестабилизированных (R1 = алкил, H), полустабилизированных (R1 = арил) и стабилизированных (R1 = EWG) реагентов Виттига протекают по [2+2]/ретро[2+2]-механизму под кинетическим контролем, при этом оксафосфетан является единственным промежуточным соединением.
Mechanistic studies have focused on unstabilized ylides, because the intermediates can be followed by NMR spectroscopy. The existence and interconversion of the betaine (3a and 3b) is subject of ongoing research. For lithium free Wittig reactions, studies support a concerted formation of the oxaphosphetane without intervention of a betaine. In particular, phosphonium ylides 1 react with carbonyl compounds 2 via a [2+2] cycloaddition that is sometimes described as having [π2s+π2a] topology to directly form the oxaphosphetanes 4a and 4b. Under lithium free conditions, the stereochemistry of the product 5 is due to the kinetically controlled addition of the ylide 1 to the carbonyl 2. When lithium is present, there may be equilibration of the intermediates, possibly via betaine species 3a and 3b. Bruce E. Maryanoff and A. B. Reitz identified the issue about equilibration of Wittig intermediates and termed the process "stereochemical drift". For many years, the stereochemistry of the Wittig reaction, in terms of carbon carbon bond formation, had been assumed to correspond directly with the Z/E stereochemistry of the alkene products. However, certain reactants do not follow this simple pattern. Lithium salts can also exert a profound effect on the stereochemical outcome. Mechanisms differ for aliphatic and aromatic aldehydes and for aromatic and aliphatic phosphonium ylides. Evidence suggests that the Wittig reaction of unbranched aldehydes under lithium salt free conditions do not equilibrate and are therefore under kinetic reaction control. E. Vedejs has put forth a theory to explain the stereoselectivity of stabilized and unstabilized Wittig reactions. Strong evidence indicated that under Li free conditions, Wittig reactions involving unstabilized (R1= alkyl, H), semistabilized (R1 = aryl), and stabilized (R1 = EWG) Wittig reagents all proceed via a [2+2]/retro [2+2] mechanism under kinetic control, with oxaphosphetane as the one and only intermediate.
Толерантность функциональной группы
Реагенты Виттига обычно хорошо взаимодействуют с карбонильными соединениями, содержащими различные функциональные группы, такие как OH, OR, нитроарены, эпоксиды, а иногда и сложные эфиры и амиды. Даже кетоновые, альдегидные и нитрильные группы могут присутствовать, если они конъюгированы с илидом – это стабилизированные илиды, упомянутые выше. Также были успешно синтезированы и использованы бисилиды (содержащие две связи P=C). Проблемы могут возникнуть со стерически затрудненными кетонами, где реакция может протекать медленно и давать низкие выходы, особенно со стабилизированными илидами, и в таких случаях предпочтительнее реакция Хорнера-Уодсворта-Эммонса (HWE) с использованием фосфонатных эфиров. Другим известным ограничением является часто неустойчивый характер альдегидов, которые могут окисляться, полимеризоваться или разлагаться. В так называемом тандемном окислительно-виттиговском процессе альдегид образуется in situ путем окисления соответствующего спирта.
The Wittig reagents generally tolerate carbonyl compounds containing several kinds of functional groups such as OH, OR, nitroarenes, epoxides, and sometimes esters and amides. Even ketone, aldehyde, and nitrile groups can be present if conjugated with the ylide — these are the stabilised ylides mentioned above. Bis ylides (containing two P=C bonds) have also been made and used successfully. There can be a problem with sterically hindered ketones, where the reaction may be slow and give poor yields, particularly with stabilized ylides, and in such cases the Horner–Wadsworth–Emmons (HWE) reaction (using phosphonate esters) is preferred. Another reported limitation is the often labile nature of aldehydes, which can oxidize, polymerize or decompose. In a so called tandem oxidation Wittig process the aldehyde is formed in situ by oxidation of the corresponding alcohol.
Стереохимия
Для реакции с альдегидами геометрия двойной связи легко предсказывается на основе природы илида. При использовании нестабилизированных илидов (R3 = алкил) образуется (Z)-алкен с умеренной или высокой селективностью. Если реакцию проводят в диметилформамиде в присутствии йодида лития или йодида натрия, продукт получается практически исключительно в виде Z-изомера. При использовании стабилизированных илидов (R3 = эфир или кетон) (E)-алкен образуется с высокой селективностью. Селективность по (E)/(Z)-изомерам часто низкая для полустабилизированных илидов (R3 = арил). Для получения (E)-алкена из нестабилизированных илидов можно использовать модификацию Виттига по Шлоссеру. В качестве альтернативы, олефинирование по Джулии и его варианты также селективно приводят к образованию (E)-алкена. Как правило, реакция Хорнера-Уодсворта-Эммонса дает (E)-эноат (α,β-ненасыщенный эфир), подобно реакции Виттига. Для получения (Z)-энолата можно использовать модификацию Хорнера-Уодсворта-Эммонса по Стилл-Геннари.
For the reaction with aldehydes, the double bond geometry is readily predicted based on the nature of the ylide. With unstabilised ylides (R3 = alkyl) this results in (Z) alkene product with moderate to high selectivity. If the reaction is performed in dimethylformamide in the presence of lithium iodide or sodium iodide, the product is almost exclusively the Z isomer. With stabilized ylides (R3 = ester or ketone), the (E) alkene is formed with high selectivity. The (E)/(Z) selectivity is often poor with semistabilized ylides (R3 = aryl). To obtain the (E) alkene for unstabilized ylides, the Schlosser modification of the Wittig reaction can be used. Alternatively, the Julia olefination and its variants also provide the (E) alkene selectively. Ordinarily, the Horner–Wadsworth–Emmons reaction provides the (E) enoate (α,β unsaturated ester), just as the Wittig reaction does. To obtain the (Z) enolate, the Still Gennari modification of the Horner Wadsworth Emmons reaction can be used.
Изменения Шлоссера
Основное ограничение традиционной реакции Виттига заключается в том, что реакция протекает преимущественно через эритро-бетаин, что приводит к образованию Z-алкена. Эритро-бетаин можно превратить в трео-бетаин с помощью фениллития при низкой температуре. Эта модификация позволяет получить E-алкен. Аллильные спирты можно получить в результате реакции бетаин-илида со вторым альдегидом. Например:
The main limitation of the traditional Wittig reaction is that the reaction proceeds mainly via the erythro betaine intermediate, which leads to the Z alkene. The erythro betaine can be converted to the threo betaine using phenyllithium at low temperature. This modification affords the E alkene. Allylic alcohols can be prepared by reaction of the betaine ylide with a second aldehyde. For example:
Пример
Примером его использования является синтез метилового эфира лейкотриена А. На первом этапе используется стабилизированный илид, при котором карбонильная группа находится в сопряжении с илидом, предотвращая самоконденсацию, однако неожиданно образуется преимущественно цис-изомер. Вторая реакция Виттига использует не стабилизированный реагент Виттига, и, как и ожидалось, дает преимущественно цис-изомер.
An example of its use is in the synthesis of leukotriene A methyl ester. The first step uses a stabilised ylide, where the carbonyl group is conjugated with the ylide preventing self condensation, although unexpectedly this gives mainly the cis product. The second Wittig reaction uses a non stabilised Wittig reagent, and as expected this gives mainly the cis product.
История
Реакция Виттига была впервые описана в 1954 году Георгом Виттигом и его сотрудником Ульрихом Шёллькопфом. За это открытие, в частности, Виттиг был удостоен Нобелевской премии по химии в 1979 году.
The Wittig reaction was reported in 1954 by Georg Wittig and his coworker Ulrich Schöllkopf. In part for this contribution, Wittig was awarded the Nobel Prize in Chemistry in 1979.