Введение
Клинические конечные точки или клинические исходы – это показатели, отражающие возникновение заболевания, симптома, признака или лабораторного отклонения, которые являются целевым результатом в клинических исследованиях. Этот термин также может относиться к любому заболеванию или признаку, который является серьезной причиной для исключения участника или организации из исследования, в таком случае это часто называют гуманной (клинической) конечной точкой. Первичная конечная точка клинического исследования – это конечная точка, для которой рассчитан размер выборки исследования. Вторичные конечные точки – это дополнительные конечные точки, желательно также заранее определенные, для которых исследование может не быть рассчитано по мощности. Суррогатные конечные точки – это конечные точки исследования, результаты которых используются в качестве замены клинической конечной точки, часто потому, что изучение клинической конечной точки затруднено, например, использование повышения артериального давления в качестве суррогата смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, при наличии убедительных доказательств причинно-следственной связи.
Область применения
В общем смысле, клиническая конечная точка включается в перечень интересующих параметров исследования. Результаты клинического исследования обычно показывают количество участников, включенных в исследование и достигших заранее определенной клинической конечной точки в течение периода исследования, по сравнению с общим числом включенных участников. Как только пациент достигает конечной точки, он обычно исключается из дальнейшего экспериментального вмешательства (отсюда и происхождение термина "конечная точка"). Например, в клиническом исследовании, изучающем способность лекарственного препарата предотвращать сердечный приступ, боль в груди может быть использована в качестве клинической конечной точки. Любой участник исследования, у которого в ходе исследования развивается боль в груди, считается достигшим этой клинической конечной точки. Результаты в конечном итоге отражают долю пациентов, у которых развилась боль в груди, по сравнению с общим числом участников исследования. Если в эксперименте присутствует контрольная группа, доля участников, достигших клинической конечной точки после вмешательства, сравнивается с долей участников в контрольной группе, достигших той же клинической конечной точки, что позволяет оценить способность вмешательства предотвратить данную конечную точку. В клиническом исследовании обычно определяется или указывается первичная конечная точка как показатель, который будет считаться критерием успешности оцениваемой терапии (например, при обосновании одобрения для маркетинга). Первичной конечной точкой может быть статистически значимое улучшение общей выживаемости (ОВ). Исследование может также определить один или несколько вторичных показателей, таких как выживаемость без прогрессирования (ВБП), которые будут измеряться и, как ожидается, будут достигнуты. Исследование может также определить исследовательские конечные точки, вероятность достижения которых ниже.
Примеры
Клинические конечные точки могут быть получены с использованием различных методов, таких как поведенческие или когнитивные оценки, или биомаркеры, полученные с помощью электроэнцефалографии (qEEG), МРТ, ПЭТ или биохимических анализов. В клинических исследованиях рака распространенными конечными точками являются выявление местного рецидива, выявление регионарных метастазов, выявление отдаленных метастазов, начало проявления симптомов, госпитализация, увеличение или уменьшение потребности в обезболивающих препаратах, развитие токсичности, необходимость проведения спасательной химиотерапии, спасательной хирургии, спасательной лучевой терапии, смерть от любой причины или смерть от заболевания. Исследование рака может быть спланировано для оценки общей выживаемости, обычно определяемой как время до смерти от любой причины, или выживаемости, специфичной для заболевания, где конечной точкой является смерть от заболевания или смерть от токсичности. Эти показатели выражаются в виде временного интервала (продолжительность выживания), например, в месяцах. Медиана часто используется для расчета конечной точки исследования, как только 50% участников достигли этой точки, в то время как для расчета среднего арифметического необходимо, чтобы все участники достигли конечной точки.
Выживаемость без заболевания
Выживаемость без признаков заболевания обычно используется для анализа результатов лечения локализованных форм болезни, приводящих к кажущемуся полному излечению пациента, например, после хирургического вмешательства или хирургии в сочетании с адъювантной терапией. В анализе выживаемости без признаков заболевания событием считается рецидив, а не смерть. Пациенты, у которых произошел рецидив, остаются в живых, но уже не считаются свободными от заболевания. Подобно тому, как не все пациенты умирают на кривых выживаемости, не все пациенты рецидивируют на "кривых выживаемости без признаков заболевания", и кривая может достигать плато, отражающего пациентов, у которых рецидив не был зафиксирован в течение максимального периода наблюдения в исследовании. Поскольку пациенты выживают в течение некоторого времени после рецидива, кривая общей выживаемости будет выглядеть более благоприятно, чем кривая выживаемости без признаков заболевания.
Выживаемость без прогрессирования
Обычно выживаемость без прогрессирования используется для анализа результатов лечения распространенного заболевания. Событием при выживаемости без прогрессирования является ухудшение состояния, прогрессирование заболевания или смерть пациента от любой причины. Время до прогрессирования – это схожий показатель, который не учитывает пациентов, умерших до прогрессирования болезни.
Длительность ответа
Продолжительность ответа иногда используется для анализа результатов лечения при распространенном заболевании. Событием является прогрессирование заболевания (рецидив). Эта конечная точка предполагает отбор подгруппы пациентов. Она измеряет длительность ответа у тех пациентов, у которых наблюдалась реакция на лечение. Пациенты, не показавшие ответа, в анализ не включаются.
Общая выживаемость
Общая выживаемость определяется как время до смерти от любой причины, а не только от самого заболевания, поэтому она учитывает смерть, вызванную побочными эффектами лечения, а также влияние рецидивов на продолжительность жизни.
Уровень смертности от токсических веществ
В отличие от общей выживаемости, которая учитывает смерть от любой причины или от самого заболевания, показатель смертности, связанной с токсичностью, отражает только те случаи смерти, которые напрямую обусловлены именно лечением. Эти показатели обычно низкие или равны нулю, поскольку клинические испытания, как правило, останавливаются при возникновении смертей, вызванных токсичностью. Даже при химиотерапии общий показатель обычно не превышает одного процента. Однако недостаток систематических аутопсий затрудняет понимание причин смерти, связанных с проводимым лечением.
Гуманный конечный результат
Гуманная конечная точка может быть определена как момент, в котором боль и/или страдание прекращаются, минимизируются или уменьшаются для субъекта в исследовании (например, экспериментального животного) посредством таких действий, как гуманное умерщвление животного, прекращение болезненной процедуры или оказание лечения для облегчения боли и/или страдания. Достижение гуманной конечной точки для отдельного субъекта в исследовании может потребовать его исключения из исследования до полного достижения запланированного результата.
Суррогатная конечная точка
Суррогатная конечная точка (или маркер) – это показатель эффекта конкретного лечения, который может быть связан с реальной клинической конечной точкой, но не обязательно имеет гарантированную взаимосвязь. Национальный институт здоровья (США) определяет суррогатную конечную точку как «биомаркер, предназначенный для замены клинической конечной точки».
Комбинированная конечная точка
Некоторые исследования будут оценивать частоту достижения комбинированной конечной точки, которая позволяет объединить различные исходы в одну группу. Например, в исследовании инфаркта миокарда, описанном выше, может быть представлена частота комбинированной конечной точки, включающей боль в груди, инфаркт миокарда или смерть. Примером исследования рака, рассчитанного на комбинированную конечную точку, является выживаемость без прогрессирования (DFS); достижение конечной точки будет определяться смертью участника исследования или выявлением любого рецидива заболевания. Общая клиническая польза лечения является примером многомерной комбинированной конечной точки в клинических испытаниях рака. В отношении гуманных конечных точек, комбинированная конечная точка может служить порогом, при котором накопленная степень выраженности заболевания, симптомов, признаков или лабораторных отклонений становится достаточной для обоснования вмешательства.
Показатели ответа
Уровень ответа – это процент пациентов, у которых терапия оказывает какое-либо определенное воздействие, например, уменьшение или исчезновение опухоли после лечения. При использовании в качестве клинической конечной точки в клинических испытаниях противоопухолевых препаратов это часто называют частотой объективного ответа (ЧОО). FDA определяет ЧОО в этом контексте как «доля пациентов с уменьшением размера опухоли на заранее определенную величину в течение минимального периода времени». Каждое исследование, независимо от заболевания или состояния, может определять, что считается полным ответом (ПР) или частичным ответом (ЧР) на терапию или вмешательство. Соответственно, в исследованиях сообщают о частоте полного ответа и общей частоте ответа, которая включает ПР и ЧР. (См., например, Критерии оценки ответа у пациентов с солидными опухолями, лечение мелкоклеточного рака и, для иммунотерапии, Критерии оценки иммунного ответа.)
Последовательность
Различные исследования по одной и той же теме часто рассматривают разные исходы, что затрудняет формирование клинически значимых выводов при обобщении результатов нескольких исследований. Инициатива "Ключевые исходы в женском здоровье" (CROWN) – одна из попыток стандартизировать эти исходы.