Введение
Химическое соединение
Бортезомиб, продаваемый под торговой маркой Velcade и другими, является противораковым препаратом, используемым для лечения множественной миеломы и мантийноклеточной лимфомы. Это включает в себя лечение множественной миеломы у пациентов, ранее получавших и не получавших терапию. Препарат входит в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения и доступен в виде генериков.
Медицинское применение
В двух открытых исследованиях была установлена эффективность бортезомиба (с дексаметазоном или без него) в дни 1, 4, 8 и 11 21-дневного цикла, максимум в течение восьми циклов, у пациентов с множественной миеломой, рецидивировавшей или устойчивой к лечению, после предшествующей интенсивной терапии. Исследование III фазы продемонстрировало превосходство бортезомиба по сравнению с высокодозным режимом дексаметазона (например, медиана времени до прогрессирования 6,2 против 3,5 месяцев, а однолетняя выживаемость – 80% против 66%). Бортезомиб также изучался в комбинации с другими препаратами для лечения множественной миеломы у взрослых. Было показано, что комбинация бортезомиба с леналидомидом и дексаметазоном, а также бортезомиба с мелфаланом и преднизоном может значительно увеличить выживаемость без прогрессирования.
Побочные эффекты
Наиболее распространенными нежелательными явлениями являются желудочно-кишечные расстройства и астения. Бортезомиб ассоциирован с периферической нейропатией у 30% пациентов, что приводит к болевому синдрому. Это может быть более выражено у пациентов с уже имеющейся нейропатией. Помимо этого, может развиться миелосупрессия, вызывающая нейтропению и тромбоцитопению, что может быть дозоограничивающим фактором. Однако эти побочные эффекты обычно менее выражены по сравнению с трансплантацией костного мозга и другими методами лечения пациентов с распространенным заболеванием. Бортезомиб связан с высоким риском развития опоясывающего лишая, хотя профилактический прием ацикловира может снизить этот риск. Окулярные побочные эффекты, такие как халазион или гордеолум (ячмень), могут встречаться чаще у женщин и приводили к отмене лечения. Также сообщалось о случаях острого интерстициального нефрита.
Взаимодействие лекарственных средств
Полифенолы, полученные из экстракта зеленого чая, включая эпигаллокатехин галлат (EGCG), которые предполагалось, что будут оказывать синергетическое действие, на самом деле снижали эффективность бортезомиба в экспериментах на клеточных культурах.
Структура
Препарат является N-защищенным дипептидом и может быть записан как Pyz Phe boroLeu, что обозначает пиразиновую кислоту, фенилаланин и лейцин, в котором карбоксильная кислота заменена на борную кислоту.
Механизм
Предполагается, что атом бора в бортезомибе связывается с каталитическим центром 26S протеасомы с высокой аффинностью и специфичностью. В нормальных клетках протеасома регулирует экспрессию и функцию белков путем деградации убиквитинированных белков, а также избавляет клетку от аномальных или неправильно свернутых белков. Клинические и доклинические данные подтверждают роль протеасомы в поддержании бессмертного фенотипа клеток миеломы, а данные, полученные в клеточных культурах и на ксенографтах, подтверждают аналогичную функцию при солидных опухолях. Вероятно, задействовано несколько механизмов, однако ингибирование протеасомы может предотвращать деградацию проапоптотических факторов, тем самым вызывая запрограммированную клеточную гибель в неопластических клетках. Бортезомиб вызывает быстрое и значительное изменение уровня внутриклеточных пептидов, производимых протеасомой. Показано, что некоторые внутриклеточные пептиды обладают биологической активностью, поэтому влияние бортезомиба на уровень внутриклеточных пептидов может способствовать биологическому эффекту и/или побочным эффектам препарата.
Фармакокинетика и фармакодинамика
После подкожного введения пиковые концентрации в плазме достигают ~25-50 нМ и поддерживаются в течение 1-2 часов. После внутривенного введения пиковые концентрации в плазме составляют ~500 нМ, но лишь в течение ~5 минут, после чего уровни быстро снижаются по мере распределения препарата в ткани (объем распределения составляет ~500 л). Оба пути введения обеспечивают одинаковую экспозицию препарата и, как правило, сопоставимую терапевтическую эффективность. Период полувыведения составляет 9–15 часов, и препарат преимущественно выводится посредством метаболизма в печени. Фармакодинамика бортезомиба определяется путем количественной оценки ингибирования протеасомы в мононуклеарных клетках периферической крови у пациентов, получающих препарат.
История
Бортезомиб был впервые синтезирован в 1995 году в Myogenics. Препарат (PS 341) был протестирован в небольшом клиническом исследовании I фазы на пациентах с множественной миеломой. В октябре 1999 года компания Millennium Pharmaceuticals начала дальнейшие клинические испытания. В мае 2003 года, через семь лет после первоначального синтеза, бортезомиб (продается под торговой маркой Velcade компанией Millennium Pharmaceuticals Inc.) был одобрен в США Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) для лечения множественной миеломы на основании результатов исследования SUMMIT II фазы. В 2008 году бортезомиб был одобрен в США для первоначального лечения пациентов с множественной миеломой. Ранее бортезомиб был одобрен в 2005 году для лечения пациентов с множественной миеломой, ранее получавших хотя бы одну терапию, и в 2003 году – для лечения более резистентной множественной миеломы. В октябре 2014 года бортезомиб был одобрен в США для лечения пациентов с мантийноклеточной лимфомой (МКЛ), не получавших ранее лечения. Однако впоследствии компания предложила снижение стоимости препарата, привязанное к эффективности лечения множественной миеломы, и это предложение было принято.