Кіріспе
Химиялық қосылыс
Бортезомиб, Velcade саудалық атауымен және басқа да атаулармен сатылады, көп миелома және мантия клеткалық лимфоманы емдеу үшін қолданылатын қатерлі ісікке қарсы препарат. Бұл бұрын емделген және емделмеген пациенттердегі көп миеломаны қамтиды. Препарат Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымының қажетті медицина тізіміне енген. Ол генериктік препарат ретінде де қолжетімді.
Медициналық қолдану
Екі ашық зерттеуде бортзомибтің (дексаметазонмен немесе дексаметазонсыз) тиімділігі, 21 күндік циклдің 1, 4, 8 және 11-ші күндері, қайталаған/рефрактерлі көп миеломасы бар, бұрын көп емделген науқастарда ең көп сегіз цикл бойына анықталды. III фазалық зерттеулер бортзомибтің жоғары дозалы дексаметазон режимінен артықшылығын көрсетті (мысалы, медианалық прогрессияға дейінгі уақыт 6,2 айға қарсы 3,5 ай, ал 1 жылдық өмір сүру көрсеткіші 80%-ға қарсы 66%). Бортезомиб ересектердегі көп миеломаны емдеу үшін басқа да препараттармен бірге зерттелді. Бортезомиб, леналидомид және дексаметазон, сондай-ақ бортзомиб, мельфалан және преднизонның прогрессиясыз өмір сүруді едәуір ұзартатыны байқалды.
Жағымсыз әсерлер
Ең көп кездесетін жағымсыз құбылыстар – асқазан-ішек жолының бұзылыстары және әлсіздік. Бортезомиб 30% адамдарда шеткершілік нейропатияны тудырады, бұл ауырсынуға себеп болады. Бұрыннан нейропатиясы бар адамдарда бұл жағдай нашарлауы мүмкін. Сонымен қатар, сүйек миының қызметін басу арқылы нейтропения және тромбоцитопения дамуы мүмкін, бұл дозаны шектеуге әкелуі мүмкін. Дегенмен, бұл жағымсыз құбылыстар, әдетте, сүйек миын трансплантациялау және аурудың прогрессивті сатысындағы емдеудің басқа әдістерімен салыстырғанда, жеңіл болады. Бортезомиб белдеуірдің (жемқоршақ) пайда болу қаупін жоғарылатады, бірақ профилактикалық ацикловир бұл тәуекелді азайтуға көмектеседі. Көздің жағымсыз әсерлері, мысалы, халазион немесе хордеол (көздің ішкі қабағының қабынуы) әйелдерде жиірек кездеседі және емдеуді тоқтатуға себеп болуы мүмкін. Сондай-ақ, жедел интерстициалдық нефриттің дамуы туралы хабарлар да бар.
Дәрілік өзара әсерлесулер
Жасыл шай экстрактынан алынған, синергиялық әсер етеді деп күтілген полифенолдар, оның ішінде эпигаллокатехин галлаты (EGCG), жасуша мәдениеттеріндегі тәжірибелерде бортезомибтың тиімділігін азайтады.
Құрылымы
Препарат N-қорғалған дипептид болып табылады және Pyz Phe boroLeu деп жазылуы мүмкін, бұл пиразин қышқылы, фенилаланин және карбон қышқылының орнына бор қышқылы бар лейцинды білдіреді.
Механизм
Бортезомибтегі бор атомы 26S протеазоманың каталитикалық ортасына жоғары байланыстылық және таңдаулылықпен байланысады деп ұсынылады. Қалыпты жасушаларда протеасома үбіквитинделген белоктарды ыдырату арқылы белок экспрессиясы мен функциясын реттейді, сондай-ақ жасушаны аномальды немесе дұрыс бүгілмеген белоктардан тазартады. Клиникалық және клиникаға дейінгі мәліметтер миелома жасушаларының өміршеңдік фенотипін сақтаудағы протеазоманың ролін көрсетеді, ал жасуша мәдениеті және ксенотрансплантация мәліметтері қатты ісіктердегі қатерлі жасушаларда ұқсас функцияны қолдайды. Көптеген механизмдер қатысуы мүмкін болғанымен, протеазоманы тежеу проапоптоздық факторлардың ыдырауын болдырмай, неопластикалық жасушаларда бағдарламаланған жасуша өлімін тудыруы мүмкін. Бортезомиб протеасома арқылы өндірілетін жасушаішілік пептидтердің деңгейінде жылдам және айқын өзгерістерге әкеледі. Кейбір жасушаішілік пептидтер биологиялық белсенді екені көрсетілген, сондықтан бортезомибтің жасушаішілік пептидтер деңгейіне тигізетін әсері препараттың биологиялық және/немесе жанама әсерлеріне үлес қосуы мүмкін.
Фармакокинетика және фармакодинамика
Тері астына енгізгеннен кейін плазмадағы ең жоғары деңгей шамамен 25-50 нМ құрайды және бұл деңгей 1-2 сағатқа дейін сақталады. Көктамырға инъекция жасағаннан кейін плазмадағы ең жоғары деңгей шамамен 500 нМ, бірақ тек шамамен 5 минутқа дейін, содан кейін препарат тіндерге тарағанда деңгей тез төмендейді (таралу көлемі шамамен 500 л). Екі тәсіл де препараттың бірдей мөлшерде сіңуін қамтамасыз етеді және әдетте салыстырмалы терапиялық тиімділікке ие. Жартылай шығарылу кезеңі 9-15 сағатты құрайды және препарат негізінен бауыр метаболизмі арқылы жойылады. Бортезомибтің фармакодинамикасы препаратты қабылдаған адамдардан алынған шеткі қан мононуклеарлық жасушаларындағы протеазома тежелуін анықтау арқылы бағаланады.
Тарих
Бортезомиб алғаш рет 1995 жылы Myogenics компаниясында жасалды. Препарат (PS 341) көп миеломасы бар адамдарға арналған шағын І фазалық клиникалық сынақта сынақтан өтті. 1999 жылдың қазан айында Millennium Pharmaceuticals компаниясы оны одан әрі клиникалық сынақтарға енгізді. 2003 жылдың мамыр айында, алғашқы синтезден жеті жыл өткен соң, бортезомиб (Millennium Pharmaceuticals Inc. компаниясы Velcade деген атпен сатқан) SUMMIT II фазалық сынағының нәтижелеріне сүйене отырып, АҚШ-та Азық-түлік және дәрі-дәрмек басқармасы (FDA) көп миеломаны емдеу үшін мақұлданды. 2008 жылы бортезомиб көп миеломасы бар адамдарды алғашқы емдеу үшін АҚШ-та мақұлданды. Бортезомиб бұрын 2005 жылы кемінде бір рет емделген көп миеломасы бар адамдарды емдеу үшін, ал 2003 жылы нашар емделетін көп миеломасы бар адамдарды емдеу үшін бекітілген болатын. 2014 жылдың қазан айында бортезомиб мантиялық клеткалы лимфомасы (МКЛ) бар, бұрын емделмеген адамдарды емдеу үшін АҚШ-та мақұлданды. Бірақ, кейін компания көп миелома үшін өнімділікке байланысты шығындарды төмендетуді ұсынды, және бұл ұсыныс қабылданды.