Триметазидин: от лечения стенокардии к допинговым скандалам

Введение

Лекарство от стенокардии, продаваемое под многими торговыми марками

Триметазидин (IUPAC: 1 (2,3,4-триметоксибензил)пиперазин) – это лекарственный препарат, продаваемый под многими торговыми марками для лечения стенокардии (боли в груди, связанной с нарушением кровоснабжения сердца). Триметазидин описывается как первый цитопротекторный антиишемический препарат, разработанный и выведенный на рынок компанией Laboratoires Servier (Франция). Это антиишемическое (антиангинальное) метаболическое средство, относящееся к классу ингибиторов окисления жирных кислот, что означает, что он улучшает способность сердечной мышцы использовать глюкозу в качестве источника энергии, подавляя метаболизм жирных кислот. Препарат стал предметом споров из-за его использования в качестве средства для повышения спортивных результатов, и на нескольких Олимпийских играх разразилось несколько скандалов, связанных с его применением.

Медицинское применение

Триметазидин обычно назначают для длительного лечения стенокардии, а в некоторых странах (в том числе во Франции) – для лечения тиннитуса и головокружения. Принимают два раза в день. В 2012 году Европейское агентство лекарственных средств (EMA) завершило оценку соотношения пользы и рисков триметазидина и рекомендовало ограничить применение препаратов, содержащих триметазидин, только в качестве дополнительной терапии стенокардии в случаях неэффективности или непереносимости препаратов первой линии для лечения стенокардии. Таким образом, данное исследование ставит под вопрос клиническую эффективность триметазидина при лечении стенокардии. Он улучшает функцию левого желудочка у больных сахарным диабетом с ишемической болезнью сердца. В последнее время показано, что он эффективен у пациентов с сердечной недостаточностью различного происхождения. По состоянию на 2023 год проводятся клинические испытания для определения его эффективности при лечении биполярного расстройства.

Использование в качестве лекарственного средства для повышения эффективности

Хотя триметазидин уже был разработан для медицинского использования в 1970-х годах, он был включен в список запрещенных веществ Всемирного антидопингового агентства (WADA) в категории "модуляторы гормонов и метаболизма" только в 2014 году, и его использование запрещено в любое время "в соревнованиях и вне их". В 2014 году китайский олимпийский чемпион по плаванию Сунь Янь дал положительный результат на триметазидин, который был недавно запрещен четыре месяца назад и классифицирован как запрещенный стимулятор WADA; Сунь Янь и его врач утверждают, что они не были уведомлены об изменениях в использовании препарата, который ему был прописан, и в результате были дисквалифицированы Китайской ассоциацией плавания на три месяца. В январе 2015 года WADA переклассифицировала и понизила статус триметазидина с "стимулятора" на "модулятор сердечного метаболизма". В 2018 году американская пловчиха Мэдисон Кокс была отстранена от соревнований на шесть месяцев после того, как ее проба мочи дала положительный результат на триметазидин. FINA первоначально сократила срок ее отстранения с четырех лет до двух лет из-за показаний Кокс о том, что она не принимала препарат сознательно. После анализа как открытых, так и запечатанных флаконов поливитаминов Cooper Complete Elite Athletic, Спортивный арбитражный суд (CAS) установил, что поливитамины были источником, и сократил срок отстранения Кокс до шести месяцев. Срок отстранения истек 3 сентября 2018 года. В феврале 2022 года церемония награждения в командном фигурном катании на Олимпийских играх, первоначально запланированная на вторник, 8 февраля, была отложена из-за ситуации, требующей "юридических консультаций" с Международным союзом конькобежцев (ISU), как пояснил представитель Международного олимпийского комитета (МОК) Марк Адамс. В среду несколько СМИ сообщили, что проблема связана с допинг-пробой Камилы Валиевой из Олимпийского комитета России, взятой в декабре 2021 года, результаты которой были опубликованы 11 февраля. Результаты находятся на рассмотрении. Валиева была оправдана Российским антидопинговым агентством (РУСАДА) 9 февраля, через день после публикации положительных результатов пробы, взятой в декабре 2021 года. МОК, WADA и ISU обжаловали решение РУСАДА. 14 февраля Спортивный арбитражный суд постановил, что Валиевой будет разрешено участвовать в женском одиночном катании, решив, что запрет на ее участие "причинит ей непоправимый вред в сложившихся обстоятельствах", хотя ее золотая медаль в командном турнире все еще оставалась под вопросом. Благоприятное решение суда было принято отчасти из-за ее возраста, поскольку к несовершеннолетним спортсменам применяются иные правила, чем к взрослым. МОК объявил, что церемония награждения не состоится до завершения расследования и принятия конкретного решения о лишении России медалей. Журнал Popular Science опубликовал обзор научных исследований о потенциале использования триметазидина в качестве средства для повышения спортивных результатов. Автор статьи в заголовке пришел к выводу, что "нет убедительных доказательств того, что это улучшит результаты фигуриста". Скотт Пауэрс, физиолог из Университета Флориды, изучающий влияние физических упражнений на сердце, объяснил, как триметазидин попал в список WADA. "Я участвовал в круглых столах с Международным олимпийским комитетом, и, по моему мнению, их политика такова: если есть сомнения, запретить препарат", - говорит Скотт Пауэрс. "Думаю, они просто пытаются перестраховаться на случай, если этот препарат может быть эргогенным средством". Эксперт по допингу Клаас Фабер упомянул о "вопиюще непоследовательных антидопинговых правилах" в деле Сунь Яня. Фабер уже много лет подчеркивает необходимость установления пороговых значений для обнаруженного триметазидина, чтобы избежать случайных положительных допинг-проб. Фабер подробно описал некоторые из этих наблюдений в журнале Science & Justice. Аарон Бэггиш, директор программы сердечно-сосудистой эффективности в Массачусетской больнице общего профиля, сказал: "Теоретически триметазидин может помочь спортсменам выносливости, которым необходимо генерировать высокую сердечную мощность, таким как велосипедисты, гребцы и бегуны на длинные дистанции, но вряд ли окажет прямое влияние на результаты фигуриста, где нагрузка на сердце меньше". Помимо триметазидина, Валиева также призналась в приеме добавок гипоксен и L-карнитин, которые не входят в список запрещенных веществ; тем не менее, сочетание этих двух веществ с триметазидином вызвало подозрения в преднамеренной попытке улучшить результаты. Некоторые эксперты считают, что сочетание этих трех веществ может снизить утомляемость и повысить выносливость во время интенсивных упражнений. Лоуренс Чероно, победитель нескольких крупных марафонов, дал положительный результат на триметазидин и был отстранен всего за день до запланированного участия в марафоне на чемпионате мира по легкой атлетике 2022 года.

Although trimetazidine was already developed for medical use in the 1970s, it only became listed in the World Anti Doping Agency (WADA) prohibited substances list under the category of "hormone and metabolic modulators" in 2014, and its use is prohibited at all times "in and out of competition." In 2014, Chinese Olympic champion swimmer Sun Yang tested positive for trimetazidine, which had been newly banned four months earlier and classified as a prohibited stimulant by WADA; Sun Yang and his doctor claim that they were not made aware of the changes to the use of the drug of which he was prescribed, and was consequently banned by the Chinese Swimming Association for three months. In January 2015, WADA reclassified and downgraded trimetazidine from a "stimulant" to a "modulator of cardiac metabolism." In 2018, U. S. swimmer Madisyn Cox was banned from competition for six months after a urine sample tested positive for trimetazidine. FINA initially reduced her suspension from four years to two years because of Cox's testimony that she did not knowingly ingest the drug. Upon analysis of both opened and sealed bottles of Cooper Complete Elite Athletic multivitamins, the Court of Arbitration for Sport (CAS) determined that the multivitamins were the source, and reduced Cox's suspension to six months. The suspension expired on September 3, 2018. In February 2022, the medal ceremony for the figure skating team event at the Olympics originally scheduled for Tuesday, 8 February, was delayed over what International Olympic Committee (IOC) spokesperson Mark Adams described as a situation that required "legal consultation" with the International Skating Union (ISU). Several media outlets reported on Wednesday that the issue was over a December 2021 test for trimetazidine by the Russian Olympic Committee's Kamila Valieva, whose result was released on February 11. The results are pending investigation. Valieva was cleared by the Russian Anti Doping Agency (RUSADA) on February 9, a day after positive results of a test held in December 2021 were released. The IOC, WADA, and ISU appealed RUSADA's decision. On February 14, the Court of Arbitration for Sport ruled that Valieva would be allowed to compete in the women's single event, deciding that preventing her from competing "would cause her irreparable harm in the circumstances", though her gold medal in the team event was still under consideration. The favorable decision from the court was made in part due to her age, as minor athletes are subject to different rules than adult athletes. The IOC announced that the medal ceremony would not take place until the investigation was over and there was a concrete decision whether to strip Russia of their medals. Popular Science published an overview of scientific research about the potential for the use of trimetazidine as a performance enhancing drug for athletes. The author of the article concluded in its headline that "there's no hard proof that it would improve a figure skater's performance". Scott Powers, a physiologist at the University of Florida who studies the effects of exercise on the heart explained how trimetazidine was included in WADA list. "I've been involved in roundtables with the International Olympic Committee, and I think their policy is: When in doubt, ban the drug," says Scott Powers. "I guess they're just trying to err on the possibility that this drug may be an ergogenic aid." Doping expert Klaas Faber referred to "grossly inconsistent anti doping rules" in Sun Yang's case. Faber has pointed out for years the necessity to establish thresholds for trimetazidine detected so as to avoid any inadvertent positive doping cases. Faber has detailed some of these observations published in the journal Science & Justice. Aaron Baggish, director of the Cardiovascular Performance Program at Massachusetts General Hospital said "In theory, trimetazidine could aid endurance athletes who have to generate high cardiac output, such as cyclists, rowers and long distance runners, but would be unlikely to have a direct impact on a figure skater's performance, where there is less demand on the heart." Besides trimetazidine, Valieva also admitted taking hypoxen and L carnitine supplements in her forms, neither of which are banned substances; nevertheless, the combination of these two substances with trimetazidine raised suspicions over a potential deliberate attempt to enhance performance. Some experts believe that the combination of the three substances can reduce fatigue and increased endurance during intense exercises. Lawrence Cherono, winner of several major marathons, tested positive for trimetazidine and was suspended just one day before slated to run the marathon at the 2022 World Athletics Championships.

Побочные эффекты

Триметазидин долгое время считался препаратом с высоким профилем безопасности и переносимости. Недавно международное многоцентровое ретроспективное когортное исследование показало, что у пациентов с сердечной недостаточностью различной этиологии добавление триметазидина к стандартной оптимальной терапии может улучшить показатели смертности и заболеваемости. EMA рекомендует врачам больше не назначать триметазидин для лечения пациентов с тиннитусом, головокружением или нарушениями зрения. Недавняя оценка EMA также выявила редкие случаи (3,6 на 1 000 000 пациенто-лет) паркинсонических (или экстрапирамидальных) симптомов (таких как тремор, ригидность, акинезия, гипертония), неустойчивость походки, синдром беспокойных ног и другие связанные с этим двигательные расстройства; большинство пациентов выздоравливали в течение 4 месяцев после прекращения лечения, поэтому врачам не рекомендуется назначать препарат пациентам с болезнью Паркинсона, паркинсоническими симптомами, тремором, синдромом беспокойных ног или другими связанными двигательными расстройствами, а также пациентам с выраженной почечной недостаточностью. Таким образом, усиливая окисление глюкозы и снижая зависимость от метаболизма жирных кислот, триметазидин способствует оптимизации выработки клеточной энергии в условиях ограниченного кислородного обеспечения. Сохраняя энергетический метаболизм и стимулируя окисление глюкозы, триметазидин предотвращает снижение внутриклеточного уровня АТФ. Это важно, поскольку АТФ необходим для различных клеточных процессов, включая функционирование ионных насосов и поддержание трансмембранного потока ионов натрия и калия. Обеспечивая достаточный уровень АТФ, триметазидин помогает поддерживать клеточный гомеостаз, то есть баланс различных ионов и молекул внутри клетки.